Programmbereich Asthma und Allergie

Invertebratenmodelle

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Das Atemwegsepithel stellt als Oberflächenepithel eine Grenzfläche zwischen dem Körperinneren und der Außenwelt dar. Aufgrund des direkten Kontakts mit der Außenluft und den darin vorkommenden Allergenen, Pathogenen und irritativen Noxen (wie z.B. Tabakrauch) fungiert es als „Wächter“ der Atemwege. Bei Menschen, die unter chronischen Atemwegserkrankungen wie Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease) leiden, ist das Atemwegsepithel strukturell und funktionell verändert. Die Ursachen hierfür sind vielfältig, wobei genetische als auch umweltbedingte Risikofaktoren, zu denen auch Faktoren des Lebensstils gehören (z.B. Rauchen), eine Rolle spielen. Diese epithelialen Veränderungen gehen bei beiden Erkrankungen häufig mit einer erhöhten Fragilität bzw. gestörten Barrierefunktion des Atemwegsepithels sowie einer eingeschränkten antioxidativen Aktivität bzw. epithelialen Immunantwort einher. Infolgedessen sind die Epithelintegrität und das Gleichgewicht zwischen anti- und prooxidativen Substanzen bzw. angeborener und adaptiver Immunantwort gestört, was maßgeblich zur Entstehung aber auch Verschlimmerung der Erkrankungen beiträgt.

Zum besseren Verständnis der krankheitsassoziierten Veränderungen des Atemwegsepithels nutzen wir vorrangig die Taufliege Drosophila melanogaster, die sich aufgrund

  • der strukturellen und physiologischen Ähnlichkeit zu den Atemwegen des Menschen,
  • der rein epithelialen Natur ihrer Atemwege,
  • der hohen Ähnlichkeit zur angeborenen Immunantwort des Menschen,
  • dem Fehlen eines adaptiven Immunsystems und
  • der geringen genetischen Redundanz von homologen, krankheitsrelevanten Genen ideal als in-vivo Modellsystem für respiratorische Erkrankungen eignet.

 

 

 

(A) Dorsale Ansicht auf das larvale Atemwegssystem der Taufliege Drosophila melanogaster.

(modifiziert nach Rühle 1932).

 

(B) GFP (green fluorescent protein) markierte Atemwegsepithelzellen einer genetisch veränderten Drosophila-Larve.

 

 

(C-C‘‘) In vivo Translokation eines GFP-getaggten Transkriptionsfaktors im respiratorischen Epithel einer Drosophila Larve aufgenommen zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Kältebehandlung. (C) Zellkerne (blau); GFP-getaggter Transkriptionsfaktor im Zytoplasma (grün). (C‘-C‘‘) Zellkerne (hellblau), in denen der GFP-getaggte Transkriptionsfaktor akkumuliert.


 

 

 

Die spezifischen Eigenschaften des Atemwegsepithels der Fliege erlauben Untersuchungen

  1. zur Rolle von umweltbedingten Risikofaktoren (z.B. Tabakrauch, Nanopartikel) bei der Krankheitsentstehung und Verschlimmerung,
  2. zu Signalwegen und ihren Schlüsselmolekülen, die Entzündungs-, Reparatur und Umbauprozesse im Atemwegsepithel bzw. in den Atemwegen initiieren und regulieren,
  • zur funktionellen Relevanz von Asthma-Suszeptibilitätsgenen für die Bewältigung von umweltbedingten Risikofaktoren während prä- und postnataler Zeitfenstern und
  1. zu den Entwicklungsursprüngen von Tabakrauch-assoziierten chronischen Atemwegs-erkrankungen und deren Weitergabe an Folgegenerationen.

Hierbei fokussieren wir uns in erster Linie auf hoch konservierte entwicklungsrelevante Signalwege, die durch Tabakrauch-induzierte epigenetische Veränderungen beeinflusst werden und gleichzeitig die Entwicklung und das Wachstum der Atemwege steuern.

Um die Bedeutung der in der Fliege erzielten Erkenntnisse für den Säuger und somit für den Menschen zu klären, werden (und wurden bereits) die Ergebnisse dieser Untersuchungen in Kooperation mit anderen Forschergruppen des Forschungszentrum Borstel an primären humanen Atemwegsepithelzellen (FG Experimentelle Pneumologie), humanen Zelllinien (FG Angeborene Immunität) bzw. murinen Asthma- und COPD-Modellen (FG Asthma-Exazerbation & -Regulation, FG Frühkindliche Asthmaprägung) validiert.