Lungen-Immunologie
Es ist unsere Mission, diejenigen Prozesse und Mechanismen zu verstehen, die zur Progression und Chronifizierung einer allergischen Atemwegsentzündung und letztlich zur Ausbildung verschiedener Asthma-Endotypen führen, um auf dieser Basis neue Ziele für eine maßgeschneiderte Therapie zu identifizieren.
Das Bronchialasthma ist weltweit eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen und entwickelte sich aufgrund seiner hohen und immer noch steigenden Inzidenz und Prävalenz über die letzten Jahrzehnte hinweg zu einem enormen Problem für das Gesundheitswesen industrialisierter Staaten. Gemäß dem WHO-finanzierten Bericht der GINA (Global Initiative for Asthma) über die weltweite Belastung durch Asthma leiden derzeit etwa 300 Millionen Patienten jeden Alters und jeglicher Ethnizität an Asthma, wobei in Staaten wie den Australien, den USA und dem Vereinigten Königreich Inzidenzen von 10-19% erreicht werden.
Klinisch ist diese Erkrankung durch einen variablen Grad an Broncho-Obstruktion zusammen mit Husten, Engegefühl in der Brust, Kurzatmigkeit und Stenoseatmung charakterisiert, die wiederum durch die Entwicklung einer Atemwegshyperreagibilität (AHR), den strukturellen Umbau der Atemwegswand sowie eine gesteigerte Mukusproduktion hervorgerufen werden. Je nach Schweregrad des Asthmas können diese klinischen Merkmale und dabei besonders die Beeinträchtigung der Lungenfunktion eine hohe Variabilität aufweisen, so derzeit eine Reihe unterschiedlicher Endotypen des Asthmas unterschieden werden. Es ist davon auszugehen, dass der Ausprägung dieser Endotypen auch ein unterschiedliche Ätiologie und Pathogenese zugrunde liegt, die wiederum eine maßgeschneiderte Therapie im Sinne einer Präzisionsmedizin erfordern. Dazu ist ein tiefgreifendes Verständnis der jeweilige Pathomechanismen notwendig, die letztlich zur Ausbildung der jeweiligen Erkrankungsform führen. Davon unabhängig entsteht der komplexe Phänotyp des allergischen Bronchialasthmas auf dem Boden einer chronischen Entzündung der Atemwege.
Milden bis moderaten Asthmaformen liegt meist eine klassische allergische Immunantwort zugrunde, bei der T-Helferzellen des Typs II (TH2) eine wichtige Rolle bei der Regulation der Entzündung spielen. Nach Allergenkontakt steuern sie die allergische Immunantwort indem sie ein charakteristisches Profil an Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren produzieren, während eosinophile Granulozyten als typische Effektorzellen dieser Entzündungsreaktion dienen. Die Produkte der eosinophilen Granulozyten, wie z.B. zytotoxische Proteine oder Enzyme sind in die Entwicklung einer AHR involviert und verursachen deutliche Schäden des körpereigenen Atemwegsgewebes, was wiederum Reparaturprozesse induziert. Demgegenüber scheint die Entzündungsreaktion, die dem schweren Asthma bronchiale unterliegt, deutlich komplexer zu sein, schließt sie doch die massenhafte Infiltration von neutrophilen Granulozyten sowie das Vorhandensein von verschiedenen Leukozyten (z.B. NK-Zellen) ein, die das entzündungsfördernde Zytokin Interleukin (IL) 17 produzieren.
Die Mechanismen, die der Aggravierung des Phänotyps von milden bzw. moderaten bis hin zu schweren Asthmaformen zugrunde liegen, sind derzeit kaum verstanden. Akute Verschlechterungen einer bestehenden Asthmaerkrankung – sogenannte Exazerbationen – repräsentieren ein typisches Charakteristikum des Bronchialasthmas und werden zumeist durch virale oder bakterielle Infektionen der Atemwege hervorgerufen. Diese führen zunächst zu einer deutlichen Verstärkung der Atemwegsentzüdung und darauf aufbauend zu einer verstärkten Mukusproduktion sowie einer verschlechterten Lungenfunktion. Interessanterweise zeigen auch akute Exazerbationen einen massiven Influx von neutrophilen Granulozyten und IL-17-produzierenden Leukozyten und ähneln in dieser Beziehung schweren Asthmaformen. Wie diese Zellen in die Lunge kommen bzw. sich dort differenzieren und welche Rolle sie innerhalb des Entzündungsprozesses spielen, mit diesen Fragen beschäftigt sich die Forschungsgruppe.
Eventuell könnte die Balance zwischen generell entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Mediatoren von entscheidender Bedeutung für das Verständnis dieser Prozesse sein. So zeigen klinische Studien deutlich, dass pro-inflammatorische Botenstoffe wie der Interleukin 17, Tumornekrosefaktor α (TNF-α), das Interleukin 1β (IL-1β) und IL-6 sowie Wachstumsfaktoren wie der granulocyte-macropahge colony stimulating factor (GM-CSF), Neurotrophine oder der vascular-endothelial growth factor (VEGF) in größeren Mengen in der Lunge von Asthma-Patienten gebildet wird, während die Produktion anti-inflammatorischer Mediatoren wie dem IL-10 oder vor kurzem entdeckten Mitgliedern der IL-1-Zytokin-Familie wie dem Interleukin 37 (IL-37) deutlich erniedrigt ist. Solche Botenstoffe sind nicht unbedingt typisch für eine spezielle Immunantwort, sondern verstärken generell alle Arten von Entzündung, indem sie den Transkriptionsfaktor nuclear factor κB (NF- κB) aktivieren. Dies scheint letztlich zu einem permanenten Übergewicht an entzündungsfördernden Mediatoren zu führen, das die gegenregulierenden Regelkreise überwältigt, so dass die körpereigene Kontrolle der Entzündungsprozesse (und der daraus erwachsenden Symptomatik) verloren geht. Damit entsteht letztlich eine Umgebung, die erst eine akute Verschlechterung bzw. Chronifizierung der Entzündungsreaktion erst erlaubt. Die Wiedererlangung eben dieser Kontrolle ist derzeit das Ziel einer jeden Asthma-Behandlung.
Diese Arbeitsgruppe erforscht eben diese Regelkreise der Atemwegsentzündung, um diese zu verstehen und auf Basis dessen neue Therapieziele zu identifizieren. Dabei spielen die Entwicklung und Nutzung passender Mausmodelle, die die verschiedenen Situationen einer Asthmaerkrankung widerspiegeln, eine gewichtige Rolle. Momentane Projekte sind:
- Virus-induzierte, akute Exazerbationen des allergischen Asthmas
- Die Rolle von IL-17-produzierenden NK-Zellen bei der Aggravierung des allergischen Asthmas
- Die Effekte des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons und seines Rezeptorsystems innerhalb der Immunpathogenese des allergischen Asthmas
- Die Aufschlüsselung der Funktion und des Wirkmechanismus‘ von IL-37 innerhalb der Asthma-Pathogenese
BMBF
Mitglied im Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Research Center North (ARCN);
Disease Area Asthma/Allergy:
- LI-JRG-1: JRG Asthma Mouse Models (PI: M. Wegmann)
- DA-AA-TFP: Translational Flagship Project (Coordinator: M. Wegmann)
- Verbundvorhaben EXASENS – „POC-Sensorplattform für chronisch-entzündliche Atemwegserkrankungen“
in Kooperation mit 8 weiteren Leibniz-Instituten; Sprecher: Prof. Jürgen Popp (IPHT, Jena)- Teilvorhaben, FKZ 13N13857, FZB „Vor-Ort-basierte Exazerbations-Diagnostik bei Asthma & COPD: Proben, Modelle, Analyten & Fängersysteme“
LCI
- Leibniz Graduate School "Model Systems for Infectious Diseases", 2015-2018; "Immuno-Pathogenesis of Influenza-Induced Asthma Exacerbation" (Wegmann FZB / Gabriel HPI)
Begabten-Stipendium des Avicenna-Studienwerks (2022-24)
Mausmodelle für verschiedene Stadien sowie Phänotypen des allergischen Bronchialasthmas bilden die Basis unserer Forschungsarbeit. Derzeit sind Modelle verfügbar, die akute, subchronische bzw. chronische allergische Asthmaphänotypen reflektieren.
Daneben wurden Mausmodelle für eine viral-induzierte, akute Exazerbation des allergischen Asthmas sowie ein Modell für ein durch neutrophile Granulozyten dominiertes Asthma etabliert. Um hier mechanistische Untersuchungen anzustellen werden vor allem gentechnisch veränderte Tiere (knock-out, transgen, etc.) bzw. die Applikation von biologicals (Antikörper, siRNA, DNAzyme, etc.) verwendet. Dementsprechend wird eine Reihe von Methoden verwendet, die das Entzündungsgeschehen bzw. die Immunantwort und deren Auswirkungen auf die Lungenstruktur und vor allem die Lungenphysiologie charakterisieren. Da die Lungenfunktionsanalyse sowie in der klinischen Diagnostik als auch in der Wirkstoffentwicklung das entscheidende Kriterium bei der Beurteilung der Erkrankung bzw. eines Therapieerfolgs darstellt, wird sie hier ebenfalls schwerpunktmäßig durchgeführt.
Analyse der Lungenfunktion
- head-out body-plethysmography (non-invasive lung function assessment)
- computer-controlled ventilation (invasive lung function analysis)
Analyse der Lungenstruktur
- computer-assisted quantitative histology
- fluorescence and immuno histochemistry
Analyse der Lungenzelle und Molekularbiologie
- immune cell isolation (T cells, DC, …) and cell culture and co-culture
- broncho-alveolar lavage (BAL)
- enzyme-linked immune sorbent assay (ELISA)
- FACS analysis and FACS sorting
- western blotting
- RNA-isolation, cDNA synthesis, quantitative real-time RT-PCR
2024
Jiang, L, Lunding, LP, Webber, WS, Beckmann, K, Azam, T, Falkesgaard Højen, J, Amo-Aparicio, J, Dinarello, A, Nguyen, TT & Pessara, U et al. 2024, 'An antibody to IL-1 receptor 7 protects mice from LPS-induced tissue and systemic inflammation', FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, Jg. 15, S. 1427100. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1427100
Röckendorf, N, Ramaker, K, Gaede, K, Tappertzhofen, K, Lunding, L, Wegmann, M, Horbert, P, Weber, K & Frey, A 2024, 'Parallel detection of multiple biomarkers in a point-of-care-competent device for the prediction of exacerbations in chronic inflammatory lung disease', Scientific Reports, Jg. 14, Nr. 1, S. 12830. https://doi.org/10.1038/s41598-024-62784-8
Uliczka K, Bossen J, Zissler UM, Fink C, Niu X, Pieper M, Prange RD, Vock C, Wagner C, Knop M, Abdelsadik A, Franzenburg S, Bruchhaus I, Wegmann M, Schmidt-Weber CB, König P, Pfefferle P, Heine H, Roeder T. (2024) FoxO factors are essential for maintaining organ homeostasis by acting as stress sensors in airway epithelial cells eLife 13:RP96385 https://doi.org/10.7554/eLife.96385.1
2023
Frey A, Lunding LP, Wegmann M. The Dual Role of the Airway Epithelium in Asthma: Active Barrier and Regulator of Inflammation. Cells 2023;12(18:2208
Wegmann, M 2023, 'Trained Immunity in Allergic Asthma', The Journal of allergy and clinical immunology. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.02.023
2022
ALLIANCE Study Group as part of the German Center of Lung Research (DZL) 2022, 'A serological biomarker of type I collagen degradation is related to a more severe, high neutrophilic, obese asthma subtype', Asthma research and practice, Jg. 8, Nr. 1, S. 2. https://doi.org/10.1186/s40733-022-00084-6
Lunding, LP, Skouras, DB, Vock, C, Dinarello, CA & Wegmann, M 2022, 'The NLRP3 Inflammasome Inhibitor, OLT1177® , Ameliorates Experimental Allergic Asthma in Mice', ALLERGY, Jg. 77, Nr. 3, S. 1035-1038. https://doi.org/10.1111/all.15164
Raspe, J & Wegmann, M 2022, 'Neue Therapeutika und Angriffspunkte in der Behandlung von Asthma.', ALLERGOLOGIE, Jg. 45, S. 409-421. https://doi.org/10.5414/ALX02341
Ritzmann, F, Lunding, LP, Bals, R, Wegmann, M & Beisswenger, C 2022, 'IL-17 Cytokines and Chronic Lung Diseases', Cells, Jg. 11, Nr. 14, S. 2132. https://doi.org/10.3390/cells11142132
Röckendorf, N, Ramaker, K & Frey, A 2022, Artificial Evolutionary Optimization Process to Improve the Functionality of Cell Penetrating Peptides. in Methods in Molecular Biology . Bd. 2383, Methods in Molecular Biology, S. 45-61. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1752-6_3
Schröder, A, Lunding, LP, Zissler, UM, Vock, C, Webering, S, Ehlers, JC, Orinska, Z, Chaker, A, Schmidt-Weber, CB, Lang, NJ, Schiller, HB, Mall, MA, Fehrenbach, H, Dinarello, CA & Wegmann, M 2022, 'IL-37 regulates allergic inflammation by counterbalancing pro-inflammatory IL-1 and IL-33', ALLERGY, Jg. 77, Nr. 3, S. 856-869. https://doi.org/10.1111/all.15072
2022 Begabten-Stipendium - Abdulkadir Kalender
2018 Mainzer Abstract-Preis der DGAKI, Mainzer Allergie Workshop – Alexandra Schröder
2018 Golden Ticket Award, DZL Academy – Rebecca Bodenstein-Sgró
2017 ERS Short-Term Fellowship – Alexandra Schröder
2016 Bestes Poster des diesjährigen DZL-Jahrestreffens - Alexandra Schröder
2015 Bester Vortrag der DGP Herbstagung, Lübeck - Alexandra Schröder
2015 1. Platz Best Abstract Award der DGP Jahrestagung, Berlin - Lars Lunding
2014 Doktorandenpreis der Deutschen Lungenstiftung - Lars Lunding
2014 Bester Vortrag der DGP Herbstagung, Lübeck - Lars Lunding
2014 Posterpreis der DGP Jahrestagung, Bremen - Lars Lunding
2013 Best Abstract Presentation Award, EAACI Annual Congress, Milano, Italy - Michael Wegmann
2013 Doktorandenpreis des Kreises Segeberg - Lars Lunding
2013 Posterpreis des NDI, Borstel - Lars Lunding
2013 Miltenyi autoMACS pro Award - Lars Lunding
2012 Posterpreis des wissenschaftlichen Beirats des FZB - Lars Lunding
2010 Promotionsstipendium des Exzellenzclusters „Inflammation at Interfaces“ – Lars Lunding
Leitung der Forschungsgruppe
Wissenschaftliche Mitarbeiter:innen
Technische Mitarbeiter:innen
