Mikrobielle Grenzflächenbiologie
“All you have to do is breathe.” - Die Infektion mit dem Erreger der Tuberkulose (TB), Mycobacterium tuberculosis, erfolgt in der Regel über die Luft durch Einatmen von erregerhaltigen Aerosolen einer infizierten Person, die hustet, niest oder spricht. Nach dem Einatmen kommen die pathogenen Bakterien mit den Alveolarmakrophagen in der Lunge in Kontakt. Ob diese Zellen in der Lage sind, die Bakterien abzutöten, hängt vor allem von Prozessen ab, die an der Schnittstelle zwischen M. tuberculosis und dem Makrophagen ablaufen. Dies weist direkt auf den Forschungsschwerpunkt der Forschungsgruppe Mikrobielle Schnittstellenbiologie (RG) hin: Die detaillierte Charakterisierung der Interaktion von primären Makrophagen mit pathogenen Stämmen des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (MTBC). Mehrere neue, in der RG entwickelte Methoden werden zur Isolierung und Charakterisierung intrazellulärer Kompartimente infizierter Makrophagen (Phagosomen, Makropinosomen und Lipidkörper) eingesetzt. Darüber hinaus hat die RG mehrere Testsysteme für die schnelle Identifizierung neuer antimykobakterieller Wirkstoffe entwickelt. Die Entdeckung wirklich neuer chemischer Wirkstoffe mit Aktivität gegen MTBC-Stämme ist dringend erforderlich, da die Behandlung von Tuberkulose eine Kombination von Antibiotika über mehrere Monate erfordert, eine Strategie, die in Zeiten zunehmender Zahlen multiresistenter M. tuberculosis-Isolate immer komplizierter wird. Darüber hinaus ist es unser Ziel, die von M. tuberculosis in seiner primären Wirtszelle induzierten Signalwege zu identifizieren, zu entschlüsseln und zu modulieren, um das Wachstum der Bakterien in den Zellen zu begrenzen. Letzteres ist ein erster und wichtiger Schritt bei der Entwicklung neuer unterstützende wirts-gerichteter Therapien für die Behandlung der Lungentuberkulose. Dieser Ansatz ist von Vorteil, da er nicht das Risiko einer Resistenzentwicklung der Bakterien birgt. In diesem Zusammenhang ist die Analyse und Modulation des Lipidstoffwechsels bei der Interaktion zwischen Wirtszelle und Erreger ein wichtiger Forschungsschwerpunkt der Gruppe. In den letzten Jahren war die RG maßgeblich an mehreren Patentanmeldungen beteiligt, die neuartige anti-mykobakterielle oder entzündungshemmende Strategien zum Inhalt haben. Die grundlagenwissenschaftlich orientierte Arbeit der RG hat damit eine klare translationale Perspektive.
I. Der WNT-Signalweg in der M. tuberculosis Infektion - Von neuen Mediatoren zur wirtsgerichteten Therapie
Aufbauend auf früheren Arbeiten zur funktionellen Bedeutung von Mustererkennungsrezeptoren bei der M. tuberculosis-Infektion konnten wir durch systematische Analysen von mykobakterieninfizierten Makrophagen als erste eine regulatorische Funktion für Komponenten des evolutionär hoch konservierten Wingless/Integrase 1 (WNT)-Signalwegs bei der Lungentuberkulose nachweisen. Mehrere Faktoren wie WNT5a, WNT3a und, wie kürzlich gezeigt wurde, WNT6 sind wichtig für die Interaktion des angeborenen Immunsystems mit dem adaptiven Immunsystem bei der Pathogenese der Tuberkulose, aber auch bei anderen entzündlichen und infektiösen Erkrankungen. WNT-Proteine haben entzündungsfördernde oder entzündungshemmende Wirkungen auf Makrophagen und andere Zellen des Immunsystems und zeigen mitunter auch einen Einfluss auf die Entwicklung der Bakterienzahl während der Infektion.
Die WNT6/ACC2-induzierte Speicherung von Triacylglycerolen in Makrophagen wird von Mycobacterium tuberculosis ausgenutzt
Vor einigen Jahren konnten wir eine starke Expression von WNT6 in granulomatösen Läsionen in der Lunge von M. tuberculosis-infizierten Mäusen nachweisen. Eine detaillierte Analyse ergab eine unerwartete neue Rolle für WNT6 in der Makrophagenfunktion, da WNT6 die Differenzierung und Proliferation von Makrophagen beeinflusst. Unsere Beobachtung, dass die Mehrzahl der WNT6-exprimierenden Makrophagen Lipidkörper enthält, ließ uns vermuten, dass M. tuberculosis durch WNT6 die Bildung von Schaum-Makrophagen fördert. Diese Schaumzellen, die mit Lipidkörpern gefüllt sind, stellen ein wichtiges Habitat für M. tuberculosis während der Tuberkuloseinfektion dar. Angesichts der aufkommenden arzneimittelresistenten Tuberkulose (TB) sind wirts-gerichtete Zusatztherapien dringend erforderlich, um die Behandlungsergebnisse mit den derzeit verfügbaren Anti-TB-Therapien zu verbessern. Eine Möglichkeit besteht darin, die oben erwähnte Bildung von lipidbeladenen "schaumigen" Makrophagen im Wirt zu unterbinden, da diese eine nährstoffreiche Wirtszellumgebung für Mycobacterium tuberculosis darstellen. Wir konnten nun nachweisen, dass WNT6 in der Tat die Bildung von Schaumzellen während der pulmonalen TB fördert, indem es wichtige Gene des Lipidstoffwechsels reguliert, darunter die Acetyl-CoA-Carboxylase 2 (ACC2). Mithilfe genetischer und pharmakologischer Ansätze konnten wir nachweisen, dass das Fehlen von funktionellem WNT6 oder ACC2 den intrazellulären Triacylglycerol (TAG)-Spiegel und das Überleben von M. tuberculosis in Makrophagen deutlich reduziert. Darüber hinaus verminderte die Behandlung von mit M. tuberculosis-infizierten Mäusen mit einer Kombination aus einem pharmakologischen ACC2-Inhibitor und dem Anti-TB-Medikament Isoniazid (INH) die TAG- und Zytokinwerte in der Lunge sowie das Lungengewicht im Vergleich zur Behandlung mit INH allein. Diese Kombination reduzierte auch die Anzahl der Mtb-Bakterien und die Größe der mononuklearen Zellinfiltrate in den Lebern infizierter Mäuse. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass M. tuberculosis die WNT6/ACC2-induzierte Speicherung von TAGs in Makrophagen ausnutzt, um sein intrazelluläres Überleben zu erleichtern, eine Erkenntnis, die neue Perspektiven für eine auf den Wirt ausgerichtete Zusatzbehandlung der pulmonalen TB eröffnet.
- Brandenburg J, et al. J Clin Invest. (2021).
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II. „TB is not TB“ – The impact of pathogen variability
Es hat sich gezeigt, dass klinische Isolate des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (MTBC) sich genetisch wesentlich stärker unterscheiden als lange angenommen. In einer früheren Studie, in der wir Infektionsversuche mit humanen Primärmakrophagen und aerosolinfizierten Mäusen durchführten, haben wir spezifische Virulenzmuster klinischer MTBC-Isolate identifiziert. Ausschließlich an den Menschen angepasste M. tuberculosis-Linien, auch als Klade I oder "moderne" Linien bezeichnet, wie z. B. Beijing oder Haarlem Isolate, zeigen im Vergleich zu "ancestralen" Stämmen der Klade II, zu denen ostafrikanisch-indische M. tuberculosis (EAI) und M. africanum-Isolate gehören, eine deutlich höhere Fähigkeit, in humanen Makrophagen zu wachsen. Eine einfache Korrelation zwischen der Virulenz des verwendeten MTBC-Stammes und dem Entzündungspotenzial eines solchen Isolats wurde jedoch nicht beobachtet. Unsere Daten lassen unterschiedliche Pathogenitätsprofile erkennen, die im Detail untersucht werden sollem. Unsere Arbeit zeigt auch, dass in weiteren Studien zum Verständnis der Wirt-Pathogen-Interaktionen in der Tuberkulose neben wirtsspezifischen Faktoren auch erregerspezifische Merkmale berücksichtigt werden müssen.
Substamm-spezifische Phenol-Glykolipid-Muster im Mycobacterium tuberculosis-Komplex des Stammes 1
Die "ancestralen" Stämme des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (MTBC) der Linie 1 (L1, ostafrikanisch-indisch (EAI)) sind in den Ländern rund um den Indischen Ozean eine wichtige Ursache für Tuberkulose (TB). Die Pathobiologie der L1-Stämme ist jedoch nur unzureichend charakterisiert. Hier haben wir 312 L1-Stämme aus 43 Ländern mittels Genomsequenzierung (WGS) untersucht, um die globale L1-Populationsstruktur zu charakterisieren und diese mit der Analyse der Synthese phenolischer Glykolipide (PGL) zu korrelieren. Hierbei handelt es sich um bekannte MTBC-Virulenzfaktoren, die von Polyketiden stammen. Unsere Ergebnisse zeigen das Vorhandensein von acht großen L1-Unterlinien, deren Mitglieder spezifische Sequenzsignaturen in PGL-Biosynthesegenen aufweisen, z. B. in pks15/1 oder den Glykosyltransferasen Rv2962c und/oder Rv2958c. Die Sublinien-spezifische PGL-Produktion wurde durch NMR-basiertes Lipid-Profiling untersucht, und Stämme mit vollständig ausgeschalteter Phenolphthiocerol-Dimycoserosat-Biosynthese zeigten im Durchschnitt ein stärkeres Wachstum in menschlichen Makrophagen. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse eine vielfältige Populationsstruktur von L1-Stämmen, die mit dem Vorhandensein spezifischer PGL-Typen verbunden ist. Dazu gehört auch das Vorkommen von Mycosid B in einer Unterlinie, was die erste Beschreibung eines PGL in einer anderen M. tuberculosis-Linie als L2 darstellt. Solche Unterschiede könnten für die Evolution von L1-Stämmen wichtig sein, z. B. um die Anpassung an verschiedene menschliche Populationen zu ermöglichen.
Tuberkulostearinsäure-haltige Phosphatidylinositole als Marker für die bakterielle Belastung bei Tuberkulose
Schätzungsweise ein Viertel der Weltbevölkerung ist mit Stämmen des Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC), dem Erreger der Tuberkulose (TB), infiziert. Mithilfe lipidomischer Ansätze zeigen wir, dass Tuberkulostearinsäure (TSA)-haltige Phosphatidylinositole (PIs) molekulare Marker für die Infektion mit klinisch relevanten MTBC-Stämmen sind und die bakterielle Belastung anzeigen. Für den am häufigsten vorkommenden Lipidmarker wurden Nachweisgrenzen von ∼10e2 koloniebildenden Einheiten (KBE) bzw. ∼10e3 KBE für bakterielle und Zellkultursysteme ermittelt. Wir haben ein Analyseverfahren entwickelt, das einschließlich der Probenvorbereitung innerhalb eines Tages durchgeführt werden kann - etwa 30-mal schneller als herkömmliche Methoden, die auf Bakterienkulturen basieren. Mit diesem indirekten und kulturfreien Nachweisverfahren konnten wir die Erregerlast in infizierten murinen Makrophagen, humanen Neutrophilen und murinem Lungengewebe bestimmen. Diese aus den mykobakteriellen PIs abgeleiteten Markerlipide wurden in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes von TB-Patienten in höheren Konzentrationen gefunden als bei gesunden Personen. Darüber hinaus wurden in einer kleinen Kohorte antibiotika-empfänglicher TB-Patienten zu Beginn der Therapie erhöhte Konzentrationen dieser molekularen Marker festgestellt, die nach erfolgreicher Anti-TB-Behandlung zurückgingen. Somit kann die Konzentration von TSA-haltigen PIs als Korrelat für die mykobakterielle Belastung in experimentellen Modellen und In-vitro-Systemen verwendet werden und könnte in Zukunft auch ein klinisch relevantes Instrument zur Überwachung des Schweregrads der TB darstellen.
- Gisch N, et al. Front Microbiol. (2022) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35350619/
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III. "Ein Magnet hilft" - Die Verwendung eines ungewöhnlichen Lipopeptids und magnetischer Beads in der Infektionsforschung zu M. tuberculosis
Pathogene Mykobakterien sind nach der Aufnahme durch Makrophagen in der Lage, die normale Reifung des sie enthaltenden Phagosoms zu verzögern und zu blockieren. Eine Fusion mit lysosomalen Kompartimenten findet nicht statt und der Erreger überlebt in der Zelle. Um nun die strukturellen Merkmale von Phagosomen, die pathogene Mykobakterien enthalten, analysieren zu können, haben wir eine immunmagnetische Methode - unter Verwendung des biotinylierten Lipopeptids Lipobiotin - entwickelt, um diese Phagosomen aus Primärzellen zu isolieren und funktionell zu charakterisieren. Der geringe Zeitbedarf und die Vielseitigkeit der in der FG entwickelten Methode ermöglichen eine vergleichende biochemische und massenspektrometrische Analyse von Mykobakterien-haltigen Phagosomen. Unser Ziel ist es, wesentliche Faktoren und Mechanismen zu identifizieren, die für das Überleben von pathogenen Mykobakterien bzw. die erfolgreiche Abtötung des Erregers durch die Wirtszelle wichtig sind. Auf der Grundlage dieses Ansatzes haben wir uns dann gefragt, ob dasselbe Lipid, das bei der Phagosomenisolierung verwendet wird, auch bei der Anreicherung von Mykobakterien aus Puffern und komplexeren Flüssigkeiten wie zB Speichel hilfreich sein könnte.
Der Lipobiotin-Capture-Magnetbead-Assay zur Isolierung, Anreicherung und zum Nachweis von Mycobacterium tuberculosis aus Speichel
Die Lungentuberkulose (TB) wird in der Regel durch die Analyse von Sputumproben diagnostiziert. Da die Entnahme von Sputumproben bei Kindern und kachektischen Patienten eine Herausforderung darstellt, erscheint die Entwicklung von diagnostischen Tests mit Speichel zunächst vielversprechend. Dieser Ansatz wurde aber aufgrund der geringen Bakterienlast und der geringen Empfindlichkeit nicht weiterverfolgt. Hier stellen wir eine neuartige und schnelle Methode zur Anreicherung von Mycobacterium tuberculosis (Mtb) aus Speichel vor, die als Grundlage für einen diagnostischen Speicheltest dienen könnte. Lipobiotin-funktionalisierte Magnetbeads (LMBs) wurden mit Mtb-dotiertem PBS und Speichel von gesunden Spendern sowie mit Speichel von TB-Patienten inkubiert. Mit Hilfe der Durchflusszytometrie wurde die Bindung von Mtb an die Magnetbeads analysiert, während die quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) zum Nachweis von Mtb und zur Bestimmung der Menge an mykobakterieller DNA in verschiedenen Probentypen eingesetzt wurde. Wir fanden heraus, dass LMBs Mtb im Vergleich zu nicht funktionalisierten Beads effizient binden. Die Entwicklung eines qPCR-Assays auf der Grundlage von LMBs (LMB-Assay) ermöglichte uns die Anreicherung von mykobakterieller DNA in dotierten Probentypen, einschließlich PBS und Speichel von gesunden Spendern (Anreicherung um das ~8,7-fache). Bei mit Mtb versetzten Speichelproben konnten wir feststellen, dass der LMB-Assay die Nachweisrate von 10e2 Bakterien in einem Volumen von 5 ml von 0 von 15 (0 %) auf 6 von 15 (40 %) verbesserte. In Übereinstimmung damit erhöhte der LMB-Test die Rate der korrekt identifizierten Speichelproben von TB-Patienten in zwei unabhängigen Kohorten. Die Umsetzung des Prinzips des LMB-basierten Assays könnte die Empfindlichkeit bestehender Diagnosetechniken verbessern, z. B. durch die Funktionalisierung von Materialien, die die Mtb-Probenahme aus der Mundhöhle erleichtern.
- Hansen J, et al. Plos One. (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35839162/
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IV. "New drugs wanted" - Schnelle und relevante Testsysteme zur Identifizierung neuer Verbindungen gegen M. tuberculosis
Da die Tuberkulose nach wie vor die weltweit häufigste durch einen einzelnen bakteriellen Erreger verursachte Erkrankung darstellt, besteht ein dringender Bedarf an neuen Antibiotika, um die Behandlung von Tuberkulosepatienten zu verbessern, insbesondere von solchen, die mit Antibiotika resistenten und multiresistenten Stämmen infiziert sind. Unsere Erfahrung im Umgang mit primären Makrophagen hat uns dazu veranlasst, unsere In-vitro-Infektionsmodelle mit M. tuberculosis auch zur Identifizierung und Charakterisierung der Wirksamkeit neuer Anti-TB-Leitstrukturen zu nutzen. Zu testende Verbindungen werden zunächst in einem Fluoreszenz-basierten Verfahren auf ihre Aktivität gegen mCherry10-exprimierende M. tuberculosis-Bakterien in einem 96-Well-Medium-Throughput-System getestet. Für die ersten Tests wird nur eine einstellige mg-Menge einer Verbindung benötigt. Dieses System, das 2013 eingeführt und kontinuierlich verbessert wurde, ermöglicht es uns, kleine und mittelgroße Substanzbibliotheken im Hinblick auf neue Anti-Tb-Verbindungen zu analysieren. Nach Studien zur zytotoxischen Wirkung der Verbindungen auf Wirtszellen (primäre Makrophagen) wird die Wirkung der neuen Verbindungen auf intrazelluläre Bakterien untersucht, wobei insbesondere M. tuberculosis-infizierte humane Makrophagen analysiert werden, um so vielversprechende Anti-TB-Leitstrukturen zu identifizieren. Wir sind sowohl an gezielten als auch an phänotypischen Screens mit verschiedenen Kooperationspartnern beteiligt. Wir sind stolz darauf Teil der Thematic Translational Transfer Unit Tuberculosis (TTU-TB) des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) zu sein, die sich mit dem Thema "Neue Medikamente und Therapien" befasst. Darüber hinaus sind wir Partner in der von der EU geförderten Marie Skłodowska-Curie-Aktion "MepAnti" (die ein Ausbildungsnetzwerk für die Entwicklung neuer Antiinfektiva darstellt) sowie in mehreren vom BMBF geförderten Forschungskonsortien. Kürzlich haben wir ein High-Content-Imaging-System eingerichtet, mit dem wir auch Wirkstoffe identifizieren können, die nicht auf die Bakterien, sondern auf den Wirt abzielen, um Wirkstoffe für künftige, auf den Wirt gerichtete Therapieansätze zu identifizieren.
- Richter A, et al., ACS Med Chem Lett. (2022).
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.2c00215 - Aryal N, et al., J Nat Prod (2022)
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- “New drugs & regimens: drug screening and improving the predictive value of preclinical models” – TTU TB, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), BMBF, 2021-2025
- “Validation of the confirmed γ-glutamylspermine synthetase GlnA3 as a target for development of novel anti-tubercular drugs” - Sub project: "Relevance of the γ-glutamylspermine synthetase GlnA3 for successful growth inhibition of M. tuberculosis" (GSS-TUBTAR) – BMBF, Programm: Targetvalidierung für die pharmazeutische Wirkstoffentwicklung II, 2021-2023
- “Isolation and Characterization of M. tuberculosis-induced lipid droplets from human primary macrophages“; Leibniz Center Infection (LCI), 2018-2021
- “Discovering new therapeutic targets and drugs to combat AMR tuberculosis: proteomics characterization and drug screening of mycobacterium-infected macrophages" – Olav Thon Foundation, Norwegen (in Kooperation with T. Flo (N), M. Lerm (SE) und K. Prasad (IND), 2018-2022
- „Exploiting the methylerythritol phosphate pathway as a source of drug targets for novel anti-infectives“ - MepAnti - Marie Skodowska-Curie Innovative Training Networks, 2020-2024
- „NaPAnti: Development of natural product-based antibacterials targeting the sliding clamp DnaN“ - Bundesministerium für Bildung und Forschung, 2019-2022
- „InhibitMycoRex: Optimization of mycobacterial thioredoxin reductase inhibitors, novel lead compounds against M. tuberculosis“ – Deutsches Zentrum für Infektionsforschung, 2019-2021
- „ETBRA: European tuberculosis regimen accelerator“ – EU / Horizon 2020 (IMI), 2020-
- Isolierung und Kultivierung von primären Immunzellen
- murine Knochenmarkmakrophagen
- humane Monozyten
- aus Blutmonozyten differenzierte Makrophagen
- humane Alveolarmakrophagen
- In vitro-Infektion von Primärzellen mit M. tuberculosis (Mtb) unter L3 und S3-Bedingungen
- Magnetische Isolierung von Mtb-enthaltenden intrazellulären Kompartimenten
- Magnetische Isolierung und Charakterisierung von Makropinosomen
- Isolierung und funktionelle Charakterisierung von Lipidkörpern
- CRISPR/CAS9 in humanen Immunzellen
- Transfektion von humanen Makrophagen
- Quantitative RT-PCR (Light Cycler)
- ELISA
- Histologie und Immunhistologie
- Durchflusszytometrie von Mykobakterien und Mtb-infizierten Immunzellen (BSL3)
- Aerosol-Infektion von immunkompetenten und selektiv defizienten Mäusen mit Mtb
- Identifikation of neuer Substanzen mit antimycobacterieller Aktivität
- 96-Well- Format basierte anti-Tb Aktivitätstests mit GFP- und mCherry-exprimierenden Mtb Bakterien (H37Rv)
- Echtzeit- Makrophagen-Zytotoxizitätstests (xCelligence)
- Aktivitätstests mit Mtb-infizierten humanen Makrophagen
- Aktivitätstests mit suszeptiblen, MDR und XDR-Mtb Stämmen (in Koop. mit Dr. Doris Hillemann, Nationales Referenz Zentrum) (MGIT Format)
2024
Braun-Cornejo, M, Ornago, C, Sonawane, V, Haupenthal, J, Kany, AM, Diamanti, E, Jézéquel, G, Reiling, N, Blankenfeldt, W & Maas, P et al. 2024, 'Target-Directed Dynamic Combinatorial Chemistry Affords Binders of Mycobacterium tuberculosis IspE', ACS omega, Jg. 9, Nr. 36, S. 38160-38168. https://doi.org/10.1021/acsomega.4c05537
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2023
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Johannsen, S, Gierse, RM, Olshanova, A, Smerznak, E, Laggner, C, Eschweiler, L, Adeli, Z, Hamid, R, Alhayek, A, Reiling, N, Haupenthal, J & Hirsch, AKH 2023, 'Not Every Hit-Identification Technique Works on 1-Deoxy-d-Xylulose 5-Phosphate Synthase (DXPS): Making the Most of a Virtual Screening Campaign', ChemMedChem, Jg. 18, Nr. 11, S. e202200590. https://doi.org/10.1002/cmdc.202200590
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Leitung der Forschungsgruppe
Wissenschaftliche Mitarbeiter:innen
Technische Mitarbeiter:innen
