Wirts-Mikroben Interaktom

Lipiddynamik während der Mykobakterieninfektion

Tuberkulose (Tb) wird durch Mycobacterium tuberculosis hervorgerufen und ist eine der tödlichsten Infektionskrankheiten. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass im Jahr 2021 1,6 Millionen Menschen an Tuberkulose erkrankt sind. Dies zeigt, wie wichtig es ist, neue Medikamente, Impfstoffe und Diagnoseinstrumente zu entwickeln, um diese Belastung in Zukunft zu verringern.

M. tuberculosis wendet mehrere Strategien an, um intrazellulär zu überleben. Eine der bemerkenswertesten Anpassungen von M. tuberculosis ist die Fähigkeit, Wirtslipide wie Fettsäuren und Sterole zu erbeuten um (i) Energie zu erzeugen, (ii) seine einzigartige lipidreiche Zellwand aufzubauen und (iii) Speicherlipide während der Infektion zu produzieren. Um sich ständig in einer fettsäurereichen Umgebung zu befinden, trägt der Erreger aktiv zur Entwicklung des "schaumigen" Phänotyps der Wirtsmakrophagen bei. Dieser entsteht durch die Akkumulierung von Wirtslipidtröpfchen (Lipid droplets).

Balanceakt: Wie sich eine Störung der Fettsäurehomöostase auf den Ausbruch der Mykobakterien aus der Vakuole auswirkt

Um Fettsäuren aus ihrer Umgebung zu importieren, sind Mykobakterien mit ausgeklügelten Transportmechanismen ausgestattet. Der Mechanismus, mit dem die importierten Fettsäuren mit Coenzym A verestert werden ("Fettsäureaktivierung"), ist ein wesentlicher Schritt für den weiteren Umsatz der Fettsäuren. Ziel dieses Projektes ist es, die Funktion fettsäureaktivierender Enzyme während der Lipidsynthese zu analysieren und deren Rolle beim vakuolären Austritt der Mykobakterien aus der Vakuole zu untersuchen.

Um sowohl die Fettsäureströme als auch den -stoffwechsel in Wirtszellen und Bakterienmutanten zu charakterisieren, wird die Anwendung bifunktionaler Fettsäuren mit Expansionsmikroskopie und Lipidomik kombiniert. - Dieses Projekt ist Teil des SPP2225.

Funktionale Auswirkungen der Lipidlogistik während der Mykobakterieninfektion

Dieses Projekt zielt darauf ab, lipidmetabolische Wege zu identifizieren, die von intrazellulären Mykobakterien genutzt werden, um Lipide vom Wirt zu erbeuten. Um Veränderungen in der Lipidzusammensetzung zu analysieren, etablieren wir eine Lipidomics-Pipeline für das D. discoideum/M. marinum-System. Wir werden in Zukunft untersuchen, wie sich die Blockierung bestimmter Lipidversorgungswege auf verschiedene Stadien der Mykobakterieninfektion auswirkt. Insgesamt können diese Bemühungen neue therapeutische Ansatzpunkte zur Bekämpfung von Mykobakterieninfektionen aufdecken.

Induktion von Membrankontaktstellen während der Mykobakterieninfektion

Verschiedene intrazelluläre Krankheitserreger, einschließlich M. tuberculosis, schädigen die Membran ihrer Vakuolen, um grundlegende angeborene Immunfunktionen zu beeinträchtigen und um ihren Ausbruch in das Zytosol zu beschleunigen. Der Wirt bekämpft die Membranschäden, indem er Membranreparaturmaschinen rekrutiert, die den Erreger innerhalb der Vakuole zu halten sollen. Die FG Barisch untersucht mit Hilfe fortschrittlicher Mikroskopiemethoden die Rolle der ER-abhängigen Membranreparatur und anderer Reparaturmaschinen während der Mykobakterieninfektion. Zum Beispiel nutzen wir fortschrittliche Bildgebungstechniken, um Membrankontaktstellen zwischen dem ER und der mit Mykobakterien-Vakuole sichtbar zu machen. Konkret verwenden wir unterschiedliche 3D-CLEM-Ansätze, wie Beispiel Hochdruck-Gefriermikroskopie, TEM-Tomographie und serielle Block-Face-SEM. Mit Hilfe von Spinning Disc Lebendzellmikroskopie und Durchflusszytometrie konnten wir zeigen, dass die ER-abhängige Reparatur einen Abwehrmechanismus des Wirts gegen intrazelluläre Krankheitserreger darstellt. - Dieses Projekt ist Teil des SFB1557 @Uni Osnabrück.