Immunbiophysik
Schwerpunkt
Die Mission der FG Immunbiophysik ist die Etablierung der Grundlagen für neue Konzepte zur Therapie von infektionsbedingten Erkrankungen der Lunge mit immunologischer Dysfunktion wie Pneumonien, Lungenversagen, COPD und Sepsis. Das angeborene Immunsystem reagiert hochempfindlich auf bakterielle Membrankomponenten. Wir untersuchen die Mechanismen der Initiierung und Regulation dieser Entzündungsreaktionen mit dem Ziel Strategien für Wirts-orientierte anti-entzündliche Therapien zu entwickeln. Im Fokus stehen dabei körpereigene anti-inflammatorische Peptide, Lipide und neue Wirkstoffe, die weitgehend frei von Resistenzbildung sind.
Die angeborene Immunabwehr stellt einen zentralen Schutzmechanismus des Menschen gegen bakterielle Infektionen stellt dar. Bakterielle Membrankomponenten sind hoch effektive Aktivatoren der angeborenen Immunität bei Infektionen und lösen akute Entzündungsreaktionen und antibakterielle Abwehrmechanismen aus, deren Dysregulation zu schweren Erkrankungen wie Pneumonie, akutem Lungenversagen, COPD und Sepsis führen. Wir kombinieren hochauflösende 3D Strukturanalytik und Membranbiophysik mit immunologischer Expertise in der Makrophagenbiologie, um die strukturellen Grundlagen und molekularen Mechanismen Lipid-vermittelter Entzündungsreaktionen aufzuklären. Ziel unserer Arbeiten ist die Entwicklung neuer Strategien für Wirts-orientierte anti-entzündliche Therapien. Im Fokus stehen dabei anti-inflammatorische Peptide, Proteine und Lipide der körpereigenen Immunregulation und neue Wirkstoffe, die weitgehend frei von Resistenzbildung sind.
Lipiden und Membranen: Organisation, Funktion und Rolle in der Entzündungsmodulation
Durch die immunologische und biophysikalische Charakterisierung entzündungsauslösender bakterieller Lipide klären wir auf, wie Lipide vom Immunsystem als Gefahrensignale erkannt werden. Dabei spielten nicht nur die chemischen Bausteine, sondern auch die übergeordnete Struktur von Lipiden in Membranen eine Rolle. Strukturbiologie und Membranbiophysik sind zentrale Expertisen der Gruppe. Wir arbeiten mit natürlichen und rekonstituierten Membransystemen und setzen biophysikalische Methoden wie Fluoreszenz- und IR-Spektroskopie zur Charakterisierung von Membraneigenschaften ein. Die Aufklärung der 3D Organisation von Lipiden in Lösung mittels Röntgenkleinwinkelbeugung (SAXS) am hochbrillianten Elektonensynchrotron PETRA III am DESY ist langjährig etabliert. Durch Charakterisierung der strukturellen und physikalischen Grundlagen für die entzündungsauslösende Wirkung von bakteriellen Pathogenitätsfaktoren erhalten wir Informationen über die molekulare Wirkungsweise von Aktivatoren und Inhibitoren. Diese Kenntnisse sind für die Weiterentwicklung von Lipid-basierten Wirkstoffen als Adjuvantien und Therapeutika essentiell.
Bakterielle Membranvesikel als shuttle in der Erreger-Wirt-Interaktion
Im Infektionsgeschehen spielen komplexe biologische Membranen eine Rolle. Äußere Membranvesikel (Outer membrane vesicles; OMV) sind wichtige bakterielle Shuttles für Virulenz‐assoziierte Moleküle mit bisher wenig beachteter Relevanz für die Erreger‐Wirts‐Interaktion. Aktuelle Arbeiten belegen zunehmend eine Rolle von OMV zur Manipulation der Wirtszellreaktion und des Infektionsverlaufs durch Pathogene. Wir untersuchen die grundlegenden biophysikalischen Eigenschaften, Mechanismen der Interaktion mit der Wirtszellmembran und Aktivierungspfade natürlicher OMV Isolate. Diese Arbeiten sind Bestandteil eines Programmbereich-übergreifenden Konsortiums, das die Bildung, Funktion und Zusammensetzung von OMV untersucht. Die Pathomechanismen und Bedeutung für die Erreger‐Wirt‐Interaktion sollen für die Lungenpathogene M.tuberculosis, Ps.aeruginosa, L.pneumophila und den Kommensalen S.maltophilia addressiert werden.
Mechanismen der Immunregulation in der Lunge
Lungenerkrankungen durch bakterielle Pathogene gehören zu den häufigsten Todesursachen infektiöser Erkrankungen. Die Schwierigkeiten einer effektiven Therapie dieser Erkrankungen beruhen zum einen auf der dramatischen Entwicklung bakterieller Antibiotikaresistenzen zum anderen auf der zunehmenden Anzahl immunkompromittierter Patienten. Ein attraktives Ziel, die klinische Prognose der Patienten zu verbessern, stellt die Modulation der körpereigenen Immunantwort selbst dar. Das Immunsystem der Lunge ist sehr speziell an die Anforderungen einer mikrobiellen Exposition bei der Atmung angepasst. Unser Ziel ist es diese Organ-spezifischen Immunmechanismen aufzuklären. In diesem Kontext untersuchen wir die molekularen Prinzipien der Immunregulation durch Surfactantproteine und Surfactantlipide. Klinisch stellen beide Substanzklassen interessante Ansatzpunkte für verbesserte Surfactant-Substitutionstherapien dar, die insbesondere bei Patienten mit bakteriellen Pneumonien oder bei pulmonaler Insuffizienz wie dem akuten respiratorischen Atemnotsyndrom bei Neugeborenen (nARDS). In Kooperation mit Kollegen der Kinderkliniken an den Universitäten Kiel und Lübeck untersuchen wir molekularen Interaktionen und Mechanismen anhand von rekonstituierten Surfactant-Präparationen, Struktur-Funktionsuntersuchungen an Surfactant, und in vitro Zellkultursystemen. Ziel ist die Entwicklung von Surfactantpräparationen in Hinblick auf eine effektive therapeutische Immunmodulation.
Immunregulation durch Peptide (Host-defense-Peptides)
Antimikrobielle Peptide, auch host-defense Peptide genannt sind Moleküle des angeborenen Immunsystems, die an der Abwehr von Infektionen beteiligt sind. Diese Klasse an Abwehrproteinen wird insbesondere auf epithelialen Oberflächen und in der Lunge gebildet. Neben ihrer antibakteriellen Funktion können diese Moleküle auch die Antwort von Immunzellen kontrollieren, ein Effekt der insbesondere bei der Vermeidung von Überreaktionen, wie sie im Falle der bakteriellen Sepsis auftreten oder bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der COPD, von Bedeutung sein können. Grundlage für diese Wirkung ist unter anderem eine direkte Interaktion von antimikrobiellen Peptiden mit den betreffenden Immunzellen (Makrophagen). Die Analyse der Mechanismen, die zur Veränderung der Makrophagenbiologie durch antimikrobielle Peptide führen ist eine essentielle Voraussetzung zur gezielten Weiterentwicklung dieser Substanzklasse.
Deutsche Forschungsgemeinschaft
- DFG / EXC 306 O TP4 Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces“
Project “Surfactant therapy in neonatal acute respiratory distress syndrome” - DFG / EXC 306 RA3 Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces “
Project “Anti-inflammatory regulation of immune cells by membrane active host defense peptides”
EMBL/DESY
- Beam time grants for measurements at the German Electron Synchrotron DESY (EMBL beamline P12@PETRA III, DESY). In various projects we analyze the organization of lipid membranes and aggregates on the nanometer scale.
- Rekonstituierte Membransysteme (Immunzellmembran, bakterielle Membranmodelle, Lungensurfactant)
- Dynamische Lichtstreuung (DLS) an Nanopartikeln zur Bestimmung von Größe und Zetapotential
- Untersuchung von Membraninteraktion (Förster-Resonanz-Energie-Transfer (FRET) Spektroskopie)
- Infrarot-Spektroskopie
- Fluoreszenzpolarisations-Spektroskopie
- Strukturanalyse von Membranen (Röntgenkleinwinkelbeugung, SAXS, EMBL beamline P12@PETRAIII, DESY)
- Transiente Genexpression und Herstellung stabiler Zellinien
- Isolation, Differenzierung und funktionelle Analyse von Monozyten und Makrophagen
- Zytokinnachweise (ELISA), Proteindetektion (Western Blot)
- Durchflußzytometrie
- Molekularbiologie
- Proteinbiochemie (Aufreinigung und Charakterisierung von Proteinen)
- Fluoreszenzmikroskopie (CLSM) an Zellen und rekonstituierten Modellmembranen
2024
Liebold, I, Al Jawazneh, A, Casar, C, Lanzloth, C, Leyk, S, Hamley, M, Wong, MN, Kylies, D, Gräfe, SK & Edenhofer, I et al. 2024, 'Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages', Science (New York, N.Y.), Jg. 384, Nr. 6691, S. eabo7027. https://doi.org/10.1126/science.abo7027
Schromm, AB, Correa, W, Gisch, N, Steiniger, F, Richter, W, Martinez-de-Tejada, G, Brandenburg, K & von Wintzingerode, F 2024, 'Supramolecular assembly of micellar aggregates is the basis of low endotoxin recovery (LER) in a drug formulation that can be resolved by a whole blood assay', Biomedicine & pharmacotherapy, Jg. 173, S. 116286. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116286
2022
Kupsch S, Eggers LF, Spengler D, Gisch N, Goldmann T, Fehrenbach H, Stichtenoth G, Krause MF, Schwudke D, Schromm AB. Characterization of phospholipid-modified lung surfactant in vitro and in a neonatal ARDS model reveals anti-inflammatory potential and surfactant lipidome signatures. Eur J Pharm Sci. 2022 Aug 1;175:106216. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106216
Leitung der Forschungsgruppe
Wissenschaftliche Mitarbeiter:innen
Technische Mitarbeiter:innen
