Immunologie und Zellbiologie
Detaillierte Kenntnisse über die Regulation von Immunsignalen und deren Fehlregulation bei Lungenerkrankungen sind eine Voraussetzung für die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die Behandlung chronischer Lungenerkrankungen. Die Regulierung des intrazellulären Proteinabbaus und der Signalweiterleitung an Membranen in Epithel- und Immunzellen sind die Hauptforschungsthemen unserer Gruppe.
Immunoproteasom-Forschung (Meiners lab)
Ein Forschungsschwerpunkt ist das Immunoproteasom, eine spezialisierte Form des Proteasoms in Immunzellen. In Immunzellen wird das Immunoproteasom konstitutiv exprimiert während es in Nicht-Immunzellen durch inflammatorische Signale induziert wird. Das Immunoproteasom spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von Immun- und Stressreaktionen. Die Funktion von gemischten Proteasomkomplexen ist noch nicht ausreichend geklärt.
Unsere Forschung zielt darauf ab, die Rolle des Immunoproteasoms für die Funktion von Immunzellen und seine Fehlregulierung bei Krankheiten zu erforschen. Derzeit etablieren wir neuartige transgene Tiermodelle für die Immunoproteasom-Forschung, die wir für die Validierung spezifischer Immunoproteasom-Inhibitoren als neuen Behandlungsansatz für entzündliche und chronische Krankheiten nutzen wollen. Für klinische Studien haben wir Methoden Zur Bestimmung der Proteasomen-Aktivität in peripheren Blutzellen etabliert, um damit große Patienten- oder Populationskohorten auf veränderte Proteasomen-Aktivitäten zu untersuchen.
Membranproteine (Orinska Lab)
Unser Schwerpunkt ist die Regulierung der Funktion von B-Zellen und Mastzellen und ihre Rolle bei der Immunantwort in physiologischen Situationen und bei chronischen Lungenerkrankungen. Insbesondere möchten wir verstehen, wie Membranproteine der Tetraspanin-Familie an der Regulierung der Funktion von Immunzellen beteiligt sind und ob/wie die Modulation der Tetraspaninfunktion für die Behandlung von CLD eingesetzt werden könnte. Mit Hilfe verschiedener genetischer Mausmodelle und Antikörper-vermitteltem Tetraspanin-Targeting charakterisieren wir zelltypspezifische Interaktionspartner und Funktion dieser Membranproteine.
Leibniz-Gemeinschaft „ImmunoPROteasomen in LUNG Gesundheit und Krankheit“ - PRO-LUNG
Wir untersuchen hier das Konzept, dass die induzierbare Natur des Immunoproteasoms eine dynamische Anpassung der Proteasomfunktion bei Immun- und Stressreaktionen ermöglicht. Insbesondere wollen wir verstehen, ob Standard-, Immuno- und die verschiedenen Arten von gemischten Proteasomen unterschiedliche Funktionen haben, z. B. durch die Expression in verschiedenen Zelltypen oder in subzellulären Kompartimenten, den Abbau unterschiedlicher Substrate oder die Interaktion mit bestimmten Proteasom-Regulatoren. Die Klärung dieser Fragen ist der Schlüssel zu einem detaillierten Verständnis der Funktion von Immunproteasomen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Wir wollen damit das Immunoproteasome als therapeutisches Ziel für die bahandlung chronischer Lungenerkrankungen validieren.
Leibniz-Zentrum für Infektionsforschung: „Geschlechtsspezifische Regulation der Immunoproteasom-Funktion bei Infektionen“
(zusammen mit Bianca Schneider, FZB)
In diesem Projekt untersuchen wir die (biologische) geschlechtsspezifische Regulierung des Immunoproteasoms und ob dies zu veränderten Immunantworten gegen Infektionen bei Frauen beitragen könnte. Wir verwenden Influenza- und Tuberkulose-Infektionsmodelle in weiblichen und männlichen Mäusen sowie zelluläre Modelle für die Behandlung mit Sexualhormonen, um so die Immunoproteasom-bezogene Immunantwort zu untersuchen. Ziel ist es, die molekularen Grundlagen der geschlechtsspezifischen Regulierung des Immunoproteasoms zu entschlüsseln und somit das Immunoproteasom therapeutisch auf geschlechtsspezifische Weise zu beeinflussen.
Regulierung der MrgprB2-vermittelten Mastzellenaktivierung durch Tetraspanin CD37
Der Mastzell (MC)-Rezeptor, der mit Nozizeption und Typ-2-Entzündungen in Verbindung gebracht wird, ist MrgprB2 (Mas-related G-protein coupled receptor member B2). MrgprB2 ist ein Rezeptor, der heterozyklische chemische Verbindungen, endo-/exogene Peptide und Neuropeptide wahrnimmt, die an der Schmerz- und Juckreizwahremung beteiligt sind. Chemische Verbindungen und bioaktive Peptide, die als MrgprB2-Liganden wirken, induzieren eine MC-Aktivierung. Dies führt zur Degranulation der MC, zur selektiven Freisetzung verschiedener Mediatoren und zu lokalen oder systemischen Entzündungen.
Wie die MrgprB2-vermittelte MC-Degranulation reguliert wird und ob Membranproteine die MrgprB2-Ligandenbindung und -spezifität beeinflussen, ist unbekannt. Wir haben das Tetraspanin CD37 als Regulator der MrgprB2-vermittelten MC-Reaktion identifiziert. Unsere ersten Ergebnisse weisen auf die Existenz stimulusspezifischer Regulationsmechanismen der MrgprB2-vermittelten MC-Reaktion hin und charakterisieren CD37 als negativen Regulator der MrgprB2-vermittelten MC-Aktivierung.
Modulation der B-Zell-Funktion durch Epitop-spezifisches CD37-Targeting in der Maus
CD37 ist ein glykosyliertes Membranprotein, das in B-Zellen stark exprimiert wird. Wie andere Tetraspanine ist auch CD37 an der Regulierung eingehender Signale, an lateralen Membranprotein-Interaktionen und an der intrazellulären Signalverarbeitung beteiligt. In diesem Projekt charakterisieren wir CD37-spezifische monoklonale Antikörper und untersuchen die Auswirkungen des epitopspezifischen CD37-Targetings in vitro und in vivo. Die CD37-spezifischen monoklonalen Antikörper erkennen zwei verschiedene CD37 Epitope. Nach der Zugabe zu isolierten B-Zellen induzieren die CD37-AK den Zelltod, der durch die Vernetzung der AK stark verstärkt wird. Auch in der Maus führt die Applikation von CD37 AK zu einer Reduktion verschiedener B-Zellpopulationen. Trotzdem konnten wir auch eine spezifische Immunantwort auf injizierte Antikörper beobachten, was auf die Aktivierung bestimmter B-Zell-Populationen hindeutet. In weiteren Experimenten werden wir die Mechanismen untersuchen, die für die Depletion der B-Zellen verantwortlich sind und die für die Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen eingesetzt werden könnten. Die verstärkte Induktion einer Immunantwort dagegen ist für die Entwicklung neuer Impfstofftechnologien von Bedeutung.
- „Leibniz Best Minds“ Professorinnen-Programm: „ImmunoPROteasome in LUNG health and disease“
(2021-2025) - Leibniz-Zentrum für Infektionsforschung (LCI): „Geschlechtsspezifische Regulation der Immunoproteasom-Funktion bei Infektionen“
(gemeinsam mit Bianca Schneider, FZB, 2023-2025) - DFG/ANR: „Die Rolle des Proteasom-Aktivators PA200 bei der Myofibroblasten-Differenzierung und Fibrose der Lunge“
(2021 - 2024) - DFG: „Regulation des menschlichen Proteostasennetzwerks unter mitochondrialem Proteinimportstress“ im Rahmen des SPP 2453
(2024 - 2027) - Dorothea-Erxleben-Preis des Exzellenzclusters „Präzisionsmedizin bei Entzündungen“
(2024)
- Primärkultur von Lungen- und Immunzellen von Mensch und Maus
- Biochemische Analysen der Proteasom-Aktivität (Nativgel, Aktivitätstests)
- Virusinfektionen, lentivirale Gentransduktion und CrispRCas9-basiertes Genediting
- Molekularbiologisch basierte Methoden
- Zellbiologische Assays für Wachstum, Überleben, Migration und Differenzierung
- CD8+ T-Zell-Reporter-Assays
- Analyse der MC-Degranulation
- Analyse der Differenzierung und Reifung von B-Zellen
- Induktion und Messung der spezifischen Immunantwort in der Maus
- Multiparametrische Durchflusszytometrie
2024
Abu Risha, M, Reddy, KD, Nemani, SSP, Jakwerth, C, Schmidt-Weber, C, Bahmer, T, Hansen, G, von Mutius, E, Rabe, KF & Dittrich, A-M et al. 2024, 'Epigenetic training of human bronchial epithelium cells by repeated rhinovirus infections', ALLERGY. https://doi.org/10.1111/all.16388
Meiners, S, Reynaert, NL, Matthaiou, AM, Rajesh, R, Ahmed, E, Guillamat-Prats, R, Heijink, IH & Cuevas-Ocaña, S 2024, 'The importance of translational science within the respiratory field', Breathe, Jg. 20, Nr. 1, S. 230183. https://doi.org/10.1183/20734735.0183-2023
Parvathy, GH, Bhandiwad, D, Eggers, L, Borstel, LV, Behrends, J, Hein, M, Hertz, D, Marschner, J, Orinska, Z & Kaufmann, SHE et al. 2024, 'Sex differences in vaccine induced immunity and protection against Mycobacterium tuberculosis', Biorxiv, S. 2024.04.20.590403. https://doi.org/10.1101/2024.04.20.590403
2023
Chen, J, Wang, X, Schmalen, A, Haines, S, Wolff, M, Ma, H, Zhang, H, Stoleriu, MG, Nowak, J, Nakayama, M, Bueno, M, Brands, J, Mora, AL, Lee, JS, Krauss-Etschmann, S, Dmitrieva, A, Frankenberger, M, Hofer, TP, Noessner, E, Moosmann, A, Behr, J, Milger, K, Deeg, CA, Staab-Weijnitz, CA, Hauck, SM, Adler, H, Goldmann, T, Gaede, KI, Behrends, J, Kammerl, IE & Meiners, S 2023, 'Antiviral CD8+ T cell immune responses are impaired by cigarette smoke and in COPD', The European respiratory journal, Jg. 62, Nr. 2, 2201374. https://doi.org/10.1183/13993003.01374-2022
Farr, A, Cuevas Ocaña, S, Gille, T, Pinnock, H, Bonsignore, MR, Roche, N, Laveneziana, P, Costello, RW, Harari, S, Meiners, S, Loukides, S & Cruz, J 2023, 'What to expect from the ERS International Congress 2023', Breathe, Jg. 19, Nr. 2, S. 230107. https://doi.org/10.1183/20734735.0107-2023
Javitt, A, Shmueli, MD, Kramer, MP, Kolodziejczyk, AA, Cohen, IJ, Radomir, L, Sheban, D, Kamer, I, Litchfield, K, Bab-Dinitz, E, Zadok, O, Neiens, V, Ulman, A, Wolf-Levy, H, Eisenberg-Lerner, A, Kacen, A, Alon, M, Rêgo, AT, Stacher-Priehse, E, Lindner, M, Koch, I, Bar, J, Swanton, C, Samuels, Y, Levin, Y, da Fonseca, PCA, Elinav, E, Friedman, N, Meiners, S & Merbl, Y 2023, 'The proteasome regulator PSME4 modulates proteasome activity and antigen diversity to abrogate antitumor immunity in NSCLC', Nature cancer, Jg. 4, Nr. 5, S. 629-647. https://doi.org/10.1038/s43018-023-00557-4
Wang, X, Zhang, H, Wang, Y, Bramasole, L, Guo, K, Mourtada, F, Meul, T, Hu, Q, Viteri, V, Kammerl, I, Konigshoff, M, Lehmann, M, Magg, T, Hauck, F, Fernandez, IE & Meiners, S 2023, 'DNA sensing via the cGAS/STING pathway activates the immunoproteasome and adaptive T-cell immunity', EMBO JOURNAL , Jg. 42, Nr. 8, S. e110597. https://doi.org/10.15252/embj.2022110597
2022
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Kammerl, IE, Hardy, S, Flexeder, C, Urmann, A, Peierl, J, Wang, Y, Vosyka, O, Frankenberger, M, Milger, K, Behr, J, Koch, A, Merl-Pham, J, Hauck, SM, Pilette, C, Schulz, H & Meiners, S 2022, 'Activation of immune cell proteasomes in peripheral blood of smokers and COPD patients - implications for therapy', The European respiratory journal, Jg. 59, Nr. 3, 2101798. https://doi.org/10.1183/13993003.01798-2021
Meiners, S, Yazgili, A & Ebstein, F 2022, 'The proteasome activator PA200/PSME4: an emerging new player in health and disease', Biomolecules, Jg. 12, Nr. 8, S. 1150. https://doi.org/10.3390/biom12081150
Nsiah-Dosu, S, Scholz, C, Orinska, Z, Sadik, CD, Ludwig, RJ, Schmidt, E, Zillikens, D & Hartmann, K 2022, 'Mast cell-deficient mice Mcpt5Cre/Dicerfl/fl redefine the role of mast cells in experimental bullous pemphigoid', Skin Health and Disease, Jg. 2, Nr. 1, e70, S. e70. https://doi.org/10.1002/ski2.70
Schlesser, C, Meul, T, Stathopoulos, G & Meiners, S 2022, 'Metformin Induces Resistance of Cancer Cells to the Proteasome Inhibitor Bortezomib', Biomolecules, Jg. 12, Nr. 6, 756. https://doi.org/10.3390/biom12060756
Zambusi, A, Novoselc, KT, Hutten, S, Kalpazidou, S, Koupourtidou, C, Schieweck, R, Aschenbroich, S, Silva, L, Yazgili, AS, van Bebber, F, Schmid, B, Möller, G, Tritscher, C, Stigloher, C, Delbridge, C, Sirko, S, Günes, ZI, Liebscher, S, Schlegel, J, Aliee, H, Theis, F, Meiners, S, Kiebler, M, Dormann, D & Ninkovic, J 2022, 'TDP-43 condensates and lipid droplets regulate the reactivity of microglia and regeneration after traumatic brain injury', Nature neuroscience, Jg. 25, Nr. 12, S. 1608-1625. https://doi.org/10.1038/s41593-022-01199-y
Leitung der Forschungsgruppe
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Technische Mitarbeiter:innen
