Programmbereich Asthma und Allergie

Allergobiochemie

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Allergische Erkrankungen beruhen auf einer abnormen Immunreaktion gegen eigentlich harmlose Umweltfaktoren, wie z.B. Pollen und Hausstaubmilben. Obwohl die IgE-vermittelte Reaktion gegen hochreine Protein-Allergene umfassend untersucht wurde, ist die Dynamik allergischer Atemwegsentzündungen durch Allergene allein nicht erklärbar. Allergene erreichen Schleimhautoberflächen nicht als gereinigte Moleküle, sondern als Teil von komplexen Partikeln zusammen mit bioaktiven Lipiden und komplexen Kohlenhydraten, die chemisch und funktionell schlecht charakterisiert sind. Daher ist es wichtig zu verstehen, wie Lipide die Immunantwort als Adjuvantien die Immunantwort gegen Protein-Allergene richten und wie Lipide mit lipophilen Allergenen interagieren. Weiterhin ist es essentiell zu untersuchen, wie Lipide die Dynamik einer allergischen Entzündung beeinflussen, die zu Asthma führt.

In unseren Projekten konzentrieren wir uns auf bioaktive Lipide aus den beiden wichtigsten in der Luft befindlichen Allergenquellen im Innen- und Außenbereich: Hausstaubmilben und Pollenkörner.

 

Abbildung - Konzept der DZL-Nachwuchsforschergruppe für Allergobiochemie. Unsere Gruppe isoliert Glykolipide und Lipidmediatoren aus Allergenquellen und / oder Allergiebezogenen Mikroorganismen und charakterisiert sie chemisch. In Abhängigkeit von der Struktur werden Lipide in einem geeigneten Zelltypsystem getestet. Dies ermöglicht die Identifizierung der Struktur-Funktions Zusammenhang, die die Dynamik allergischer Entzündungen steuert. Diese chemisch und funktionell definierten Lipide sind Voraussetzung für die gezielte Entwicklung von Adjuvanten, um die auf den Patienten zugeschnittene Allergiebehandlung langfristig zu verbessern.

  • CARE(Innovative Therapiestrategien): Entwicklung von Immunmodulatoren für die Allergen-Immuntherapie. Verwendung von Glycolipiden aus Allergenquellen als natürliche Adjuvantien für die Allergen-Immuntherapie.

Auf CD1d präsentierte Glycolipid-Antigene werden von invarianten Natural Killer T- (iNKT-) Zellen, einer angeborenen Lymphozyten Population, erkannt. Nach der Aktivierung sind iNKT-Zellen eine frühe Quelle von für die Polarisierung herkömmlicher T-Zellen notwendigen Zytokinen. Die chemische Struktur des Glykolipids bestimmt das Profil der ausgeschütteten Zytokine und wirkt somit als Adjuvans. Wir haben bereits verschiedene Glycolipide aus Hausstaubmilben und Graspollen isoliert, die die Polarisierung der T-Zellen zu einem pro-allergischen Th2-Phänotyp bewirken. Unser Ziel ist, den Zusammenhang zwischen Struktur und Aktivität zu verstehen, um Glycolipide als Adjuvantien herstellen zu können, die entweder die pathologische Th2-Polarisierung neutralisieren oder eine schützende Th1-Reaktion induzieren. Diese Glycolipide könnten als Adjuvantien für einzelne Allergene verwendet werden um die Wirksamkeit der derzeitigen Immuntherapie zu verbessern.

  • CONTROL (Prävention) Identifizierung von Lipid-vermittelten Pathomechanismen bei allergischen Entzündungen

Lipidmediatoren sind kleinmolekulare Verbindungen, die für ihre pro-inflammatorische und chemotaktische Aktivität bekannt sind. Es wurde festgestellt, dass diese Mediatoren bei Kontakt mit wässrigen Medien, beispielsweise an Schleimhautoberflächen, schnell von der Allergenquelle freigesetzt werden. Wir haben verschiedene Lipidmediatoren aus Pollen- und Hausstaubmilben isoliert und analysieren, wie sie die frühe Aktivierung dendritischer Zellen prägen und die Degranulation von Mastzellen beeinflussen. Die Hemmung der durch Lipidmediatoren aktivierten Prozesse stellt ein wichtiges Ziel für die Therapie dar.

 * Lipidmediatoren und Glycolipide können die Immunantwort entweder selbst oder durch Wechselwirkung mit lipophilen Allergenen aktivieren.

  • CARE (Diagnose & Phänotyp): Identifizierung von Lipid-verwandten zellulären Biomarkern bei allergischem Asthma: angeborene Glycolipid-reaktive Lymphozyten.

    Bei Asthma existiert ein Mangel an Biomarkern, die es ermöglichen die Diagnose zu bestätigen, spezifische Phänotypen zu definieren, Ergebnisse vorherzusagen und das Ansprechen auf die Therapie zu verfolgen, wodurch langfristig eine auf den Patienten zugeschnittene Behandlung ermöglicht wird.

    iNKT -Zellen sind eine vorab expandierte Population von angeborenen Lymphozyten, die im gesamten peripheren Blut durch Durchflusszytometrie leicht nachweisbar sind. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit von iNKT-Zellen und deren Aktivierungsstatus sich ändert, wenn die Immunantwort beeinträchtigt wird, wie z. B. während einer Infektion oder einer Autoimmunkrankheit. Dies lässt auf ihre Nützlichkeit als Biomarker während der Asthma-Entwicklung schließen. Wir entwickelten einen workflow für Hochdurchsatz-Screening-Analysen, der auf der verbesserten Kryokonservierung von peripherem Vollblut und der Durchflusszytometrie basiert. Unser Verfahren erfordert nur 100 µl Blut, und die Zellen reagieren auf eine Glycolipidstimulation. Dieser Ansatz könnte eine nur gering invasive und schnelle Methode zur Überwachung des Immunstatus‘ allergischer Patienten bereitstellen.