Programmbereich Asthma und Allergie

Autoimmunität der Lunge

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Projekte

In Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen manifestiert sich die Krankheit häufig an den inneren Organen, insbesondere an der Lunge. Ein typisches Beispiel hierfür ist die systemische Sklerose, eine Erkrankung welche durch Autoimmunität, Lungenfibrose, Vaskulopathien und pulmonale Hypertonie (PAH) charakterisiert ist. Bedingt durch die zentrale Bedeutung dieses Organs sind Manifestierungen in der Lunge die häufigste Todesursache in Patienten mit SSc. Die Pathogenese der Autoimmunitäts-assoziierten Lungenerkrankungen ist weitgehend unbekannt. Obwohl die Autoimmunität einen wesentlicher Faktor in der Ausbildung der Pathologie in der Lunge darstellt, muss von der Beteiligung weiterer, unbekannter Faktoren ausgegangen werden. Spezifische therapeutische Ansätze zur Behandlung dieser Lungenerkrankungen existieren bisher nicht und beschränken sich im Wesentlichen auf die Therapie der Autoimmunität selbst oder folgt dem Behandlungsschema für idiopathische Lungenfibrose und PAH. Um neue und spezifischere Behandlungsmethoden entwickeln zu können, ist daher dringend die Aufklärung der diesen Krankheitsbilder zugrunde liegender Pathomechanismen erforderlich. Anhand von klinischem Material aus SSc Patienten aus der Klinik für Rheumatologie und Mausmodellen der SSc versuchen wir mittels genetischer, immunologischer und biochemischer Techniken die pathologischen Prinzipien autoimmun-bedingter Erkrankungen in der Lunge aufzuklären.

Pathologische Veränderungen der Lungenarchitektur sind ein zentrales Problem vieler chronischer Lungenerkrankungen, insbesondere im Asthma und der COPD. Ähnlich vergleichbaren Prozessen in autoimmun-bedingten Lungenerkrankungen verläuft auch hier die Pathogenese der nicht linear sondern ist durch Phasen einer relativen Stabilität und exazerbierenden Episoden geprägt. Von unserer Arbeit erwarten wir daher einen Beitrag zur Identifikation von gleichartigen und unterschiedlichen Mechanismen der Pathogenese in den verschiedenen Krankheitsbildern SSc, Asthma und COPD.

Derzeit fokussieren wir  uns vor allem aufr zwei Projekte:

1. Die Rolle von Autoantikörpern gegen AT1R in der SSc

Nach neuesten Erkenntnissen kommt der Aktivierung des AngiotensinrezeptorsTyp-1 (AT1R) eine wesentliche Funktion in der Entwicklung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zu. Unserer Hypothese nach könnten aktivierende Autoantikörper gegen AT1R entscheidend zur Pathogenese einer PAH beitragen.  In unseren Ergebnissen konnten wir nachweisen, dass die Konzentrationen diese Autoantikörper in SSc-Patienten signifikant höher lagen als in den gesunden Kontrollen und Patienten anderer systemischer Autoimmunerkrankungen. Darüber hinaus ließ sich eine Korrelation zwischen Schwere der Symptome und den Konzentrationen der Antikörper herstellen welche sogar eine Prädiktion von Mortalität und der Entwicklung einer PAH in der SSc erlauben. Eine Reihe von Studien in vitro ergaben, dass Autoantikörper gegen AT1R biologische Funktionen in verschiedenen Zellen wie Endothelzellen oder Monozyten induzieren  können, die sich durch entsprechende Rezeptorantagonisten blockieren ließen.

Um die Rolle von Autoantikörpern gegen AT1R in vivo weiter zu klären, haben wir neuartige, auf aktiver Immunisierung gegen AT1R-berruhende Tiermodelle entwickelt. AT1R-immunisierte Mäuse entwickeln dabei eine SSc-ähnliche Erkrankung, welche durch Fibrose und Entzündung in der Haut sowie durch Entzündungserscheinungen in der Lunge gekennzeichnet ist. Dieses neue Mausmodell für SSc weist auf  eine wesentliche Rolle der Autoimmunität gegen AT1R bei der Entwicklung von SSc hin. In Zukunft werden wir die Pathogenese der SSc im AT1R-induzierten Mausmodells weiter untersuchen.

2. Die Rolle der Autoimmunität bei COPD

Im Laufe des letzten Jahrzehnts häuften sich die Beweise für eine Verbindung zwischen COPD und Autoimmunität. Studien mit klinischen Proben haben gezeigt, dass Autoantikörper in Seren von COPD-Patienten vorhanden sind und einige dieser Antikörper mit spezifischen Krankheitsphänotypen korrelieren. Darüber hinaus haben Beweise aus Tiermodellen von COPD gezeigt, dass Autoimmunität gegen Lungenantigene während der Krankheitsentwicklung auftritt und COPD-ähnliche Symptome vermitteln kann. Die Idee, dass Autoimmunität zur Entwicklung von COPD beitragen könnte, bietet einen neuen Blickwinkel, um die Pathogenese der Krankheit zu verstehen.

In diesem Projekt wollen wir zwei prüfen, ob Autoantikörper als Biomarker für die Diagnose und Prognose von COPD verwendet werden können und, ob Autoantikörper eine pathogene Rolle bei der Entwicklung von COPD spielen könnten.