Programmbereich Asthma und Allergie

Biochem. Immunologie

Mission    Projekte    Drittmittel    Methoden    Publikationen    Mitarbeiter/innen

Projekte

Die Forschungsarbeiten der FG Biochemische Immunologie widmen sich der Untersuchung von pathophysiologischen Prozessen in der Effektorphase des allergischen Asthmas. Im Zentrum der Arbeiten stehen dabei Studien zur Funktion von Neutrophilen und Mastzellen im allergischen Geschehen. Es soll geklärt werden, über welche Mechanismen Neutrophile und Mastzellen zur Pathogenese des Asthmas sowohl während der Initiation als auch bei Exazerbationsepisoden beitragen und über welche regulatorischen Prozesse ihre Aktivierung und Rekrutierung kontrolliert wird. Schwerpunkte bilden hier die Rolle von durch Mastzellen und Neutrophile freigesetzten Proteasen, die im Kontext der sie umgebenden epithelialen und endothelialen Barrieren untersucht werden. In einem neuen Kernprojekt gehen wir der Frage nach, ob chronisch-entzündlicher Prozesse im Asthma und der COPD von Autoimmunreaktionen begleitet und durch diese reguliert werden können.

 

CARE: Neutrophile Proteasen als Pathomechanismus im Asthma und in der COPD

Neutrophile spielen eine essentielle Rolle als First-Line-Effektorzellen in der Wirtsabwehr gegen mikrobielle Eindringlinge. Die Abwehrmechanismen dieser Zellen, wie beispielsweise Proteasen oder reaktive Sauerstoffmetabolite, haben jedoch nur eine geringe Selektivität und erfordern einen wirksamen Selbstschutz des Wirtes in Form ubiquitär vorhandener Inhibitoren und Scavengern. Das präzise Gleichgewicht zwischen Wirtsabwehr und Gewebeschutz kann unter pathologischen Bedingungen gestört sein und die Freisetzung von ROS und aggressiven Proteinasen können zu einer zumindest teilweise irreversiblen Schädigung des Gewebes führen.  Obwohl die Relevanz der Proteinasen in der Pathogenese von Asthma und COPD lange bekannt ist, sind bisherige therapeutische Ansätze mit entsprechenden Inhibitoren weitgehend erfolglos geblieben. Wir suchen in unserer Gruppe nach Gründen hierfür und versuchen durch neue Strategien die Effizienz biologisch-wirksamer Proteinaseinhibitoren zu steigern. In einer Studie konnten wir sowohl in vitro wie auch im Tiermodell in vivo zeigen, dass die Adhärenz von Neutrophilen hier eine Schlüsselfunktion besitzt. Die durch Aktivierung der Neutrophilen induzierte Adhärenz der Zellen schafft einen geschlossenen Raum („closed space“) zwischen Zelle und Substrat, in welchem Proteinasen und reaktive Sauerstoffspezies ihre gewebeschädigende Wirkung ausüben können ohne das diese für exogene Inhibitoren zugänglich sind. In gegenwärtigen Studien prüfen wir, ob der gleichzeitige pharmakologische Angriff auf Zelladhärenz und Proteinasen ein neuer therapeutischer Weg in der Behandlung chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen sein könnte.

 

CARE: Mastzellen und Mastzellproteasen als Regulatoren des Asthmas

Die pro-pathogene Funktion von Mastzellen und deren Mediatoren im allergischen Asthma ist lange bekannt. Interessanterweise beziehen sich die meisten Untersuchungen auf die Funktion dieser Zellen auf den Zeitraum der akuten Reaktion nach Kontakt mit einem Allergen, während deren Rolle in der chronischen Erkrankung weit weniger erforscht ist. Nach unserer Hypothese kann sich die biologische Funktion bestimmter Mediatoren im Verlaufe der Erkrankung vollständig ändern, so dass aus einer initial pathogenen Wirkung eine protektive Funktionen erwachsen kann und umgekehrt. Die Betrachtung der Chronizität in der Wirkung eines Mediators erscheint daher von zentraler Bedeutung  zur Beurteilung seiner Nutzbarkeit als therapeutischen Angriffspunkt. Wir untersuchen diesen Funktionswechsel am Beispiel der Mastzellchymase und ihrem murinen Äquivalent MCP-4. Eine Reihe von Befunden aus hauptsächlich in vitro durchgeführten Experimenten sprach in der Vergangenheit für eine proinflammatorische Funktion dieses Enzyms. Demgegenüber weisen neue, auf einem akuten Asthma-Modell in vivo basierende Ergebnisse eindeutig auf eine protektive Rolle von mMCP-4 bei dieser Erkrankung hin, was eine Hemmung des Enzyms als therapeutischen Ansatzpunkt ausschloss. Unter Verwendung von MCP-4-defizienten Mäusen konnten wir in einem chronischen Asthmamodell zeigen, dass sich die Wirkung der Chymase im Verlauf der Entzündung von einer protektiven zu einer pro-pathogenen Funktion ändert. In weitergehenden Untersuchungen klären wir Untersachen und Mechanismen des Funktionswechsels der MCP-4 während des Krankheitsverlaufs und prüfen die mögliche Verwendung des Enzyms als potentielles therapeutisches Ziel zur Behandlung des allergischen Asthmas. 

 

INDIVIDUALISIERTE MEDIZN: Funktionelle Autoantikörper als neue Biomarker im Asthma und in der COPD

Wurde die Autoimmunität in der Vergangenheit in erster Linie mit rheumatischen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, so weisen neuere Befunde auf eine Beteiligung von autoimmunen Prozessen in der Pathogenese von weiteren chronischen Erkrankungen hin, die bisher nicht diesem Formenkreis zugeordnet wurden. Im Zentrum der Untersuchungen steht dabei die Rolle von auch in Gesunden nachweisbaren sogenannten funktionellen Autoantikörpern, welche über eine direkte Aktivierung von Zytokin- und Chemokinrezeptoren in die Immunregulation eingreifen. Derzeit prüfen wir in einer klinischen Pilotstudie des DZL in Asthmatikern und COPD-Patienten, ob sich korrespondierende funktionelle Autoantikörper bei diesen Krankheiten nachweisen lassen. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass jede Erkrankung eine für sie spezifische Signatur von Autoantikörpern besitzt. Mit der weiteren Charakterisierung dieser Antikörper soll versucht werden, eine neue Klasse prognostischer und diagnostischer Biomarker für Asthma und COPD zu etablieren. Da diese Antikörper eine Rolle in der Regulation von Krankheitsprozessen spielen können, erhoffen wir hier ebenfalls die Identifikation neuer therapeutischer Angriffspunkte. In neuartigen Tiermodellen wird die Wirksamkeit von konkurrierenden Rezeptoragonisten und -antagonisten als adjuvante Therapeutika geprüft.