Immunbedingte Lungenerkrankungen
Unsere Mission ist die Untersuchung von Mechanismen der Autoimmunität als pathogenes Prinzip bei chronischen Lungenerkrankungen.
Nach unserer zentralen Hypothese sind funktionelle Autoantikörper gegen spezifische GPCRs an der Pathogenese von systemischen Autoimmunerkrankungen sowie von Asthma und COPD beteiligt. Als Modellerkrankung untersuchen wir die Systemische Sklerose (SSc), eine Autoimmunerkrankung, welche durch schwere Komplikationen in der Lunge wie pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose und Lungenentzündung gekennzeichnet ist. Als Liaison-Gruppe mit der Klinik für Rheumatologie der Universität zu Lübeck sind wir auf den engen translationalen Austausch zwischen Grundlagenforschung und klinischer Anwendung fokussiert.
Die ULG Immunbedingte Lungenerkrankungen ist eine Kooperationsgruppe zwischen dem Forschungszentrum Borstel und der Abteilung für Rheumatologie der Universität zu Lübeck. Wir bestehen aus einem in Lübeck angesiedelten klinischen Arm und einem Arm der Grundlagenforschung welcher am FZB lokalisiert ist. Diese Struktur ermöglicht uns eine enge translationale Interaktion zwischen ‚Bench‘ und ‚Bedside‘.
G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bilden die größte Familie der Transmembranrezeptoren und sind an der Regulation nahezu aller physiologischen und pathophysiologischen Prozesse beteiligt. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die Aktivität verschiedener GPCRs nicht nur durch ihre(n) kognitiven Liganden reguliert wird, sondern auch durch Autoantikörper, die an einen einzelnen GPCR binden und spezifisch auf diesen Rezeptor als Agonist oder Antagonist wirken (funktionelle Autoantikörper). Gemäß unserer zentralen Hypothese sind funktionelle Autoantikörper gegen spezifische GPCRs an der Pathogenese von systemischen Autoimmunerkrankungen sowie Asthma und COPD beteiligt. Wir untersuchen als Modellerkrankung die systemische Sklerose (SSc), eine Autoimmunerkrankung, die durch schwere Komplikationen in der Lunge wie pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose und Lungenentzündung gekennzeichnet ist.
Funktionelle Autoantikörper gegen den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1R) als Treiber der Pathogenität bei systemischer Sklerose
Basierend auf unseren Studien in SSc-Patientenkohorten konnten wir funktionelle Autoantikörper gegen AT1R als Biomarker für die SSc identifizieren, deren Konzentrationen mit Schweregrad der Erkrankung und deren Prognose korrelieren. Basierend auf dieser Beobachtung etablieren wir neuartige Tiermodelle für die SSc, in denen die Krankheit durch Immunisierung mit humanem AT1R induziert wird. Darüber hinaus konnten wir ein humanisiertes Mausmodell der SSc durch adoptiven Transfer von Lymphozyten aus SSc-Patienten in immundefiziente Mäuse generieren. Weiterhin gelang uns erstmals die Herstellung funktioneller monoklonaler Antikörper gegen AT1R. Mit dem Nachweis ihrer pathogenen Wirkung in der Lunge gelang uns der direkte Beweis ihrer Bedeutung in der Pathophysiologie der SSc. Mit Hilfe unserer Modelle identifizieren wir für die Krankheit relevante Immunzellen und Zytokine um Krankheitsmechanismen zu verstehen und neue therapeutische Strategien zu entwickeln.
De-regulierte Zytokine als Auslöser von autoimmun-vermittelten Krankheitsmanifestationen in der Lunge
Die systemische Sklerose zeigt sich bei Patienten in stark individualisierten klinische Phänotypen, bei der durch eine Vaskulopathie-vermittelte pulmonale Hypertonie (PH) und die Lungenfibrose als Hauptursachen für SSc-bedingte Todesfälle verantwortlich sind. Dies legt nahe, dass neben der Autoimmunität und funktionellen Autoantikörpern weitere Mechanismen existieren, die die individuelle Pathologie der Erkrankung bestimmen. Diese Ansicht wird durch unser kürzlich entwickeltes Mausmodell gestützt, in dem die Autoimmunität gegen AT1R vorwiegend Lungen- und Hautentzündungen verursacht, jedoch weder eine PH noch eine Lungenfibrose beobachtet wird. Unserer Vorstellung nach entwickelt sich die SSc und wahrscheinlich auch weitere chronische Lungenerkrankungen in zwei aufeinander abfolgenden Schritten („Two-Hit“-Hypothese) Als „first hit“ vermitteln Autoantikörper eine chronische lokale Entzündung, die darüber entscheidet, an welcher Stelle die späteren Manifestationen auftreten. Als „second hit“ werden spezifische de-regulierte Zytokine benötigt (de-regulated Cytokine Producer; De-reg CP), um ein bestimmtes Symptom am Ort der Entzündung zu etablieren. Diese Idee wird durch Ergebnisse unserer laufenden Studie in IL-13-überexprimierenden Mäusen gestützt, in denen eine AT1R-Immunisierung zu einer schweren okklusiven Vaskulopathie und wahrscheinlich auch PH in der Lunge führt. Weiterhin deuten Hinweise aus einem Kooperationsprojekt mit C. Hölscher darauf hin, dass der „first hit“ nicht unbedingt autoimmunen Ursprungs sein muss, sondern durch chronische Infektionen der Lunge und möglicherweise auch durch chronische Exposition gegenüber Zigarettenrauch erfolgen kann. Unser Konzept liefert nicht nur ein neues Verständnis über einen modularen Aufbau von chronischen Lungenerkrankungen, sondern ein Ansatz für neue Therapien darstellen, bei denen deregulierte Zytokine symptom- und patientenabhängig durch entsprechende Biologica kontrolliert werden.
„Two-hit“ Hypothese zur Entstehung chronischer Lungenerkrankungen
Identifizierung neuer Biomarker und pathogener Treiber von Gewebeschäden und Remodeling bei der COPD
Neutrophil-epitheliale Interaktionen: Obwohl die herausragende Rolle der Neutrophilen bei der Pathogenese der COPD seit langem bekannt ist, ist die genaue Art und Weise, wie Neutrophile ihre Funktion ausführen, nicht klar. Unserer Hypothese nach führt eine unkontrollierte Aktivierung der Neutrophilen zu einer chronischen Transition der Atemwegsepithelien in einen entzündlichen Zustand, welche zu einer Chronifizierung von Entzündungen, Gewebeschäden und peribronchioläre Fibrose bedingt. In diesem Projekt untersuchen wir mehr als 50 isolierte primäre Epithelzelllinien aus klinisch charakterisierten Patienten mit oder ohne COPD auf funktioneller und molekularer Ebene.
Autoimmunität bei COPD: Autoimmunität ist ein bekannter, aber nur teilweise verstandener Prozess in der Pathogenese der COPD. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass Autoantikörper gegen extrazelluläre Antigene und neutrophile granuläre Proteine bei Patienten mit COPD im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht sind. In diesem Projekt untersuchen wir Autoantikörper gegen extrazelluläre Antigene um deren Rolle in der COPD zu klären.
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
- Member of Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Airway Research Center North (ARCN): 1. Disease Area Asthma/Allergy; 2. Disease Area Pulmonary Hypertension2022
Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Generierung und Charakterisierung eines Antikörper-basierten Mausmodells der systemischen Sklerose, (2019-2022)
- Exzellenz Cluster: Precision Medicine in Chronic Inflammation (PMI), (2019 - 2025)
- RI 056/11 “Generierung und Charakterisierung eines Antikörper-basierten Mausmodells für die systemische Sklerose”
- Research Training Group RTG 1727 “Modulation of Autoimmunity”; Project B6: Pathomechanisms in experimental systemic sclerosis
- International Research Training Group IRTG 1911 “Immunoregulation of Inflammation in Allergy and Infection” Project A5: The role of small GTPases Cdc42 and Rap1b in neutrophil transmigration, adhesion, and proteolytic tissue damage in chronic obstructive lung disease
- Research Training Group RTG 2633 “Autoimmune Pre-Disease”; Project B3: Controlling autoimmune-mediated disease manifestations in the lung by targeting Th2 cytokines in a novel mouse model of systemic sclerosis
- Tiermodelle für
- Systemische Sklerose
- Bullöse Autoimmundermatosen
- Allergisches Asthma
- Lungenfunktionsanalysen
- Proteinbiochemische Methoden
- Kultivierung von Hybridomen, Produktion und Aufreinigung von monoklonalen Antikörpern
- Primärzellkultur aus menschlichen und tierischen Geweben
- Funktionsanalysen von neutrophilen Granulozyten
- In vitro Differenzierung und Analyse von Knochenmark-Makrophagen und Dendritischen Zellen
- Isolation von Organen experimenteller Mäuse, Präparation von Einzelzellsuspensionen
- Magnetische Zellsortierung
- Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz
- Histologische und immunhistochemische Techniken
- Quantitative RT-PCR, real time PCR
- Nachweis von Antikörpern, Zytokinen und Chemokinen in Gewebehomogenaten, Überstände und Serum/Plasma
- Cytometric bead arrays
- Bestimmung von reaktiven Sauerstoffmetaboliten (ROS)
- Signaltransduktion
2025
Cabral-Marques, O, Schimke, LF, Moll, G, Filgueiras, IS, Nóbile, AL, Adri, AS, do Vale, FYN, Usuda, JN, Corrêa, YLG, Albuquerque, D, Nava, RG, Santos, RS, Dias, HD, Silva, HF, Marconi, PB, Catar, R, Adu-Gyamfi, M, Wang, P, Khan, TA, Hackel, AM, Leheis, A, Stähle, A, Müller, A, Schmidt, C, Radunovic, C, Adjailia, E-B, Grasshoff, H, Humrich, JY, Menz, J, Fourlakis, K, Winziers, M, Jäpel, M, Wegner, MV, Lamprecht, P, Nieberding, R, Akbarzadeh, R, Arnold, S, Jendrek, S, Klapa, S, Augustin, S, Biedermann, S, Schinke, S, Scheerer, P, Endres, M, Schulze-Forster, K, Paul, F, Yu, X, Sotzny, F, Sakmar, TP, Banasik, M, Haghikia, A, Hoffmann, MH, Veprintsev, D, Witte, T, Dalmolin, RJS, Ochs, HD, Heidecke, H, Scheibenbogen, C, Shoenfeld, Y & Riemekasten, G 2025, 'Advancing research on regulatory autoantibodies targeting GPCRs: Insights from the 5th international symposium', AUTOIMMUNITY REVIEWS , S. 103855. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2025.103855
Emtenani, S, Baines, JF, Bieber, K, Gaffal, E, Goletz, S, Hernández, G, Hirose, M, Hoffmann, M, Joly, P, Kirchner, H, Köhl, J, Murthy, S, Patzelt, S, Petersen, F, Pigors, M, Riemekasten, G, Schmidt-Jiménez, LF, Sezin, T, Spielmann, M, Thaçi, D, van Beek, N, Waschke, J, Ludwig, RJ & Schmidt, E 2025, 'Meeting Report on "10th Anniversary Symposium on Inflammatory Skin Disease"', JID innovations : skin science from molecules to population health, Jg. 5, Nr. 3, S. 100344. https://doi.org/10.1016/j.xjidi.2024.100344
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Ma, A, Huang, R, Guo, J, Wang, G, Huang, H, Li, X, Zhong, S, Huang, Y, Lin, S, Lin, Y, Zhou, Q, Krauss-Etschmann, S, Petersen, F, Wang, Z & Yu, X 2025, 'Association of combined pulmonary fibrosis and emphysema in rheumatoid arthritis with high titer of rheumatoid factor and autoimmunity to the lung', FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, Jg. 16, S. 1514552. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1514552
Ohmes, J, Mehrpouyan, A, Wimmer-Groß, J, Ahmed, AR, Amber, KT, Biswas, S, Christiano, A, Emtenani, S, Goletz, S, Hundt, JE, Kirchhoff, L, Kridin, K, Lasselin, J, Laudes, M, Lee, WY, Ludwig, RJ, Murthy, S, Mousavi, S, Nemeth, T, Neumann, M, Popken, I, Saurabh, R, Sbaraglia, AM, Schanzenbacher, J, Schmidt, C, Schmidt-Jimènez, LF, Scheiner, CW, Schlotfeldt, M, Schoell, N, Bahreini, F & Stenger, S 2025, 'Meeting Report on "The International Congress on Autoimmune Pre-disease (2024)"', JID innovations : skin science from molecules to population health, Jg. 5, Nr. 3, S. 100342. https://doi.org/10.1016/j.xjidi.2024.100342
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2024
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Shu, Y, Huang, R, Li, Q, Lu, Y, Yin, J, Li, H, Lan, Z, Zheng, X, Ye, J & Long, Y et al. 2024, 'Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy Is Associated with HLA-A*3303 and HLA-DPB1*0501', Annals of neurology, Jg. 95, Nr. 5, S. 901-906. https://doi.org/10.1002/ana.26899
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Zhang, L, Zhao, L, Du, K, Chen, J, Ding, H, Petersen, F, Ye, S, Lin, Z & Yu, X 2024, 'Serum levels of CXCL5 are decreased and correlate with circulating platelet counts in systemic lupus erythematosus', International journal of rheumatic diseases, Jg. 27, Nr. 3, S. e15089. https://doi.org/10.1111/1756-185X.15089
Zheng, J, Guo, J, Wang, G, Zhang, L, Yu, X, Liu, D, Lin, Y, Zhang, R, Ma, A & Yu, X 2024, 'Interstitial lung abnormality in COPD is inversely associated with the comorbidity of lung cancer', BMC PULMONARY MEDICINE, Jg. 24, Nr. 1, S. 506. https://doi.org/10.1186/s12890-024-03311-3
2023
Bieber, K, Hundt, JE, Yu, X, Ehlers, M, Petersen, F, Karsten, CM, Köhl, J, Kridin, K, Kalies, K, Kasprick, A, Goletz, S, Humrich, JY, Manz, RA, Künstner, A, Hammers, CM, Akbarzadeh, R, Busch, H, Sadik, CD, Lange, T, Grasshoff, H, Hackel, AM, Erdmann, J, König, I, Raasch, W, Becker, M, Kerstein-Stähle, A, Lamprecht, P, Riemekasten, G, Schmidt, E & Ludwig, RJ 2023, 'Autoimmune pre-disease', AUTOIMMUNITY REVIEWS , Jg. 22, Nr. 2, S. 103236. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2022.103236
Cabral-Marques, O, Moll, G, Catar, R, Preuß, B, Bankamp, L, Pecher, A-C, Henes, J, Klein, R, Kamalanathan, AS, Akbarzadeh, R, van Oostveen, W, Hohberger, B, Endres, M, Koolmoes, B, Levarht, N, Postma, R, van Duinen, V, van Zonneveld, AJ, de Vries-Bouwstra, J, Fehres, C, Tran, F, do Vale, FYN, da Silva Souza, KB, Filgueiras, IS, Schimke, LF, Baiocchi, GC, de Miranda, GC, da Fonseca, DLM, Freire, PP, Hackel, AM, Grasshoff, H, Stähle, A, Müller, A, Dechend, R, Yu, X, Petersen, F, Sotzny, F, Sakmar, TP, Ochs, HD, Schulze-Forster, K, Heidecke, H, Scheibenbogen, C, Shoenfeld, Y & Riemekasten, G 2023, 'Autoantibodies targeting G protein-coupled receptors: An evolving history in autoimmunity. Report of the 4th international symposium', AUTOIMMUNITY REVIEWS , Jg. 22, Nr. 5, S. 103310. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2023.103310
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Philippe, A, Kleinau, G, Gruner, JJ, Wu, S, Postpieszala, D, Speck, D, Heidecke, H, Dowell, SJ, Riemekasten, G, Hildebrand, PW, Kamhieh-Milz, J, Catar, R, Szczepek, M, Dragun, D & Scheerer, P 2022, 'Molecular Effects of Auto-Antibodies on Angiotensin II Type 1 Receptor Signaling and Cell Proliferation', INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES , Jg. 23, Nr. 7. https://doi.org/10.3390/ijms23073984
Shan, L, Zhang, L, Zhu, X, Wang, Z, Fang, S, Lin, J, Wang, J, Li, N, Liu, H, Zhang, X, Feng, Y, Liu, J, Pan, J, Ye, G, Yu, X, Tufman, A, Katalinic, A, Goldmann, T, Petersen, F, Jiang, J, Geng, G & Yu, X 2022, 'Chinese never smokers with adenocarcinoma of the lung are younger and have fewer lymph node metastases than smokers', RESPIRATORY RESEARCH , Jg. 23, Nr. 1, S. 293. https://doi.org/10.1186/s12931-022-02199-z
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Tran, F, Harris, DMM, Scharmacher, A, Graßhoff, H, Sterner, K, Schinke, S, Käding, N, Humrich, JY, Cabral-Marques, O, Bernardes, JP, Mishra, N, Bahmer, T, Franzenburg, J, Hoyer, BF, Glück, A, Guggeis, M, Ossysek, A, Küller, A, Frank, D, Lange, C, Rupp, J, Heyckendorf, J, Gaede, KI, Amital, H, Rosenstiel, P, Shoenfeld, Y, Halpert, G, Rosenberg, AZ, Schulze-Forster, K, Heidecke, H, Riemekasten, G & Schreiber, S 2022, 'Increased protease-activated receptor 1 autoantibodies are associated with severe COVID-19', ERJ Open Research, Jg. 8, Nr. 4. https://doi.org/10.1183/23120541.00379-2022
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Yue, X, Yin, J, Wang, X, Heidecke, H, Hackel, AM, Dong, X, Kasper, B, Wen, L, Zhang, L, Schulze-Forster, K, Junker, J, Grasshoff, H, Müller, A, Wallukat, G, Schimke, I, Zeiner, J, Deckstein, LM, Mertens, N, Kerstein-Staehle, A, Hundt, JE, Kostenis, E, Yu, X, Riemekasten, G & Petersen, F 2022, 'Induced antibodies directed to the angiotensin receptor type 1 provoke skin and lung inflammation, dermal fibrosis and act species overarching', ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES , Jg. 81, Nr. 9, annrheumdis-2021-222088, S. 1281-9. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-222088
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Leitung der Forschungsgruppe
Wissenschaftliche Mitarbeiter:innen
Technische Mitarbeiter:innen
